Back to site
Since 2004, our University project has become the Internet's most widespread web hosting directory. Here we like to talk a lot about web development, networking and server security. It is, after all, our expertise. To make things better we've launched this science section with the free access to educational resources and important scientific material translated to different languages.

Detectarea starea de echilibru a reacţiei chimice Networks folosind o metodă analitică simplificată

Source: http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0010823

 

Ivan Martínez-Forero 1, Antonio López Pelaez- 1, Pablo Villoslada 2 *

1 Catedra de Fizica si Matematica Aplicata, Universitatea din Navarra, Pamplona, Spania,2 Spitalul Clinic, Institutul de Cercetari Biomedicale august Pi Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, Spania

Rezumat Top

Chimice reţele de reacţie (CRNs) sunt susceptibile de a modelării matematice. Comportamentul dinamic al CRNs pot fi investigate prin rezolvarea ecuaţiilor polinomiale derivate din structura sa. Cu toate acestea, simpla CRN da naştere la non-liniare polinoame, care sunt greu de rezolvat. Aici ne propunem o procedură pentru a localiza statele constantă a CRNs dintr-o formulă derivată prin metode geometria algebrica. Am aplicat această procedură pentru a defini stări de echilibru a unui CRN clasic care prezintă instabilitate, şi de la un model de moartea celulelor programate.

Referirea: Martínez-Forero I, Pelaez-López A, Villoslada P (2010) Detectarea starea de echilibru a reacţiei chimice Networks Folosind o metodă simplificată de analiză. PLoS ONE 5 (6): e10823. doi: 10.1371/journal.pone.0010823

Editor: Dov J. Stekel, Universitatea din Nottingham, Marea Britanie

Primite: 24 februarie 2010; acceptate: 06 mai 2010, Publicat în: 03 iunie 2010

Copyright: © 2010 Martínez-Foreroet Al. Acesta este un articol cu acces liber distribuit sub termenii licenţei Creative Commons Attribution, care permite folosirea fără restricţii, de distribuţie, şi reproducerea în orice mediu, cu condiţia autorului original si sursa sunt creditate.

Finanţare: Aceşti autori nu au nici un sprijin sau finanţare pentru a raporta.

Concurenţa interese: Autorii au declarat că nu există interese concurente.

* E-mail: pvilloslada@clinic.ub.es

Introducere Top

Reţele de reactie chimica (CRNs) afişare proprietăţi dinamice interesante. Pentru a înţelege evoluţia în timp a speciilor chimice în reacţii, CRN sunt adesea modelate prin intermediul sistemelor care implică ecuatii diferentiale ordinare. Sistemul de ODE derivate dintr-o CRN dotat cu cinetică acţiuni de masă este un sistem polinom de mai multe variabile. Comportamentul calitativă a CRNs pot fi prezentate dacă putem găsi soluţii staţionare la astfel de ode. Cu toate acestea, cele mai multe ori aceste polinoame sunt non-liniară, ceea ce le face greu pentru a rezolva. Într-o încercare de a eluda această problemă, bine cunoscute teorii au încercat pentru a elucida dinamica qualititave de CRNs folosind metode aplicate la CRN structură în monoterapie (de exemplu, Feinberg a reacţiei chimice de reţea Teoria şi analiza lui Clarke de reţea stoichiometric). Aici, vom prezenta o teorie necesare pentru a înţelege proprietăţile dinamice ale CRNs şi, în consecinţă, tot textul pe care îl va urma o retea clasica reacţie biochimică. În 1970, Edelstein a propus un sistem de reacţie care are mai multe stări de echilibru şi o buclă de histerezis [1]. Structura modelului este afişată în figura 1, whereb reţeaua este compusă din trei specii (A, B şi C) şi şase reacţii. Mecanism chimic este reprezentat de faptul că speciile O producţie autocatalitic şi a degradării enzimatice posterior. În timpul explicaţia vom presupune că reacţiile chimice au loc într-un reactor chimic bine agitat la temperatura constanta.

miniatură

Figura 1. Edelstein chimice de reţea sistem de reacţie.

.

doi: 10.1371/journal.pone.0010823.g001

Rezultate populare

Definiţii

O reţea de reacţie este compus din trei seturi [2]:

  • Specii: componentele chimice ale reţelei;
  • Complexe: combinaţiile formală de specii care apar înainte şi după reacţie de săgeţi;
  • Reacţii: specifica cum complexe sunt unite prin săgeţi.

În modelul Edelstein = {A, B, C}, = {A, 2A, A+ B, C, B şi} = {A 2A, 2A A, A+ B C, C A+ B, C, B, B C}, numărul de specii , numărul de complexe , precum şi numărul de reacţii în exemplu fiind abordate este şi .

Fiecare entitate chimic este asociat cu o variabilă continuă reprezintă concentraţia (măsurată în moli pe litru, , sau într-o altă unitate corespunzătoare). Numai non-negativ concentraţiile sunt biologic realiste şi vom folosi pentru a identifica concentraţii de specii diferite. În acest fel A = , B = şi C =. Complexe sunt notate şi acestea pot fi complexe reactant sau produs complexe . Reacţiile sunt reprezentate ca . Un vector complex conţine coeficientul stoichiometric de specii în complex . În sisteme deschise, ne vom referi la un complex special, cunoscut sub numele de complex la zero 0, pentru care toate intrările sunt 0 şi care are ca intrări de multe ca număr de specii în cadrul sistemului în studiu. Ca un exemplu, vectorul complex pentru 2A complex este .

Matrice complexă este o × matrice care conţine vectorii de complex ca coloane. Un vector reacţie este vectorul care rezultă din scăderea a complexului reactant de la complexul de produs, .Pentru reacţia A+ B, C, vectorul este reacţia .

Matricea stoichiometric, N, este × in marime si coloanele sale reprezintă vectorii de reacţie a reţelei chimice. Pentru modelul Edelstein obţinem
(1)
În general, reţelele de produse chimice au conservat relatii care pot fi identificate prin calcularea spaţiul nul stânga N. Dacă este gradul de N, există relaţii conservate. Prin urmare, in exemplul nostru de lucru , există o relaţie de conservare . Relaţia de conservare dă naştere la clase de compatibilitate stoichiometric, care au consecinţe importante în studiul de soluţii de echilibru CRN.

Cinetică pentru o reţea de reacţie { } implica o funcţie care descrie ritmul în care speciile chimice interactioneaza pentru a forma produse. Cinetica Cele mai frecvente puse în aplicare până în prezent sunt cineticii de acţiune de masă (MA). În MA, rata de reactie este proportionala cu produsul de concentrare a speciilor reactantului şi o constantă cinetică . Forma generală de MA este
(2)
în cazul în care este vectorul de concentrare. În aceste AM, parametrii de reacţie sunt pozitive, şi sunt estimate folosind principii chimice sau în care sunt deduse din experimente. Este demn de remarcat faptul că valorile exacte pentru parametri, cum ar nu sunt de multe ori cunoscute pentru reţele chimice complexe. Ratele de reacţie forma un vector , care, în cazul Edelstein este

N matrice poate fi privită ca o multiplicare a două matrice care este matricea complexă şi este o × incidenta matrice [2]. Fiecare coloană de reprezintă o reacţie şi are o intrare -1 pentru complex reactant şi 1 pentru complexul produs. De asemenea, reacţia vectorul v este produsul . este un × matrice care conţine rânduri de constantele cinetice pentru fiecare reacţie, pentru reactanţi. monom este un vector pentru speciile care participă la fiecare complex [3]. De exemplu, Edelstein
(3)

(4)
Sistemul ODE pentru o reţea chimic este de forma
(5)
în cazul în care N este matricea stoichiometric şi este vectorul de reacţie. Utilizarea descompunerea sa explicat anterior, sistemul de ODE este, de asemenea, prezentate în formularul de mai jos
(6)
În conformitate cu aceste consideraţii, ecuatiile diferentiale pentru reţea Edelstein sunt
(7)
Ca o definiţie finală este nevoie. Subspaţiu stoechiometric pentru o reţea de reacţie este subspaţiu liniar definit de către
(8)
În exemplul nostru, subspaţiu stoichiometric este generat de vectorii {reacţia băncii centrale, A}.Semnificaţia de T este că concentraţia de fiecare produs chimic este constrâns să evolueze într-un subspaţiu definit, care este o traducere paralelă de T. clase stoichiometric de compatibilitate sunt paralele traduce din subspaţiu stoichiometric.

Echilibrul soluţii

În secţiunea anterioară am explicat un cadru pentru CRNs. Pornind de la structura de reacţii chimice, este posibil să se obţină un sistem de ODE pentru studiul dinamic al CRN într-un mod unic şi ordonat.Ecuatii diferentiale obţinut dintr-un CRN sunt legate de structura de reţea. Astfel, din acest punct de pe ştim dacă parametrii de reacţie (cu unităţi corespunzătoare) şi condiţiile iniţiale, putem începe o analiză numerică a sistemelor pentru a determina modul în care concentraţiile speciilor "schimba-a lungul timpului. În cazul în care parametrii sunt dificil să se obţină, ar fi de dorit pentru a obţine unele introspecţie în capacităţile dinamice ale CRN folosind o structura de reacţie în monoterapie. Această abordare a fost promovat şi numit "complex de biologie fără parametri" [4]. În scopul de a înţelege un CRN ne-ar dori să rezolve ecuaţia vectorial pentru a determina stări staţionare în cazul în care converge sistem. Astfel, ne confruntăm cu necesitatea de a rezolva mai multe variabile ale unui sistem de polinom non-linear. Două teorii generale au adresează această problemă: Feinberg de Reacţie chimică de reţea Teoria (CRNT) şi Analiza lui Clarke de reţea stoichiometric (SNA) [2] [5]. SNA şi CRNT sunt metodologii pentru studiul comportamentului calitativ dinamic al reţelelor chimice [6].CRNT a primit o atenţie deosebită în ultimii ani, ca aceasta este o metoda sigura pentru a se exclude ipoteze cu privire la mecanismul de un anumit CRN [7], [8], [9], [10], [11], [12]. În cazul în care alte instrumente (de exemplu, SNA şi CRNT) pot identifica posibilitatea unui comportament dinamic anumit, metoda vom explica în următoarele secţiuni oferă un instrument esenţial pentru a determina în cazul în care acest comportament s-ar putea să apară.

Regiunea de multistationarity

În multe cazuri, SNA şi CRNT poate decide dacă este sau nu un anumit CRN este capabil să afişeze multistationarity. Cu toate acestea, este încă necesară pentru a localiza regiunea în care această proprietate ar putea să apară, şi metodele algebrice geometria sunt o alegere naturala pentru a aborda care au nevoie. Pentru a ilustrate modul de utilizare a geometriei algebrice pentru a descoperi pe site-ul de multistationarity, vom continua disecant de reţea Edelstein. După cum sa menţionat deja, această reţea afişează multistationarity pentru anumite valori ale parametrilor de reactie. Figura 2arată cum în funcţie de locaţii diferite ale curbei de echilibru şi intersecţiile stoechiometric clasa de compatibilitate, pot exista una, două sau chiar trei state de echilibru. În scopul de a identifica punctele exacte de intersecţie am urmat procedura de mai jos:

  1. Reducerea N la forma sa esalon rând reduse, RD;
  2. Identificarea clase stoichiometric compatibilitate;
  3. Bazat pe construcţia BR, ecuaţii noi sunt obţinute prin înmulţirea BR prin vectorul de ratele de reacţie V (k, x);
  4. Adăugaţi ecuaţia care reprezintă clasele de stoichiometric compatibilitate cu sistemul anterior (relaţii de conservare). Vom numi acest nou sistem de ecuaţii AD;
  5. Calculaţi baza Gröbner AD cu ajutorul unui ordin de eliminare (de exemplu, pentru lexicografice);
  6. În mod normal, această bază va produce un set de polinoame aranjate în formă esalon.
miniatură

Figura 2. Numărul de soluţii de echilibru pentru sistemul de Edelstein prin schimbarea valorii de conservare 2 relaţie.

Valorile parametrilor sunt .

doi: 10.1371/journal.pone.0010823.g002

Procedura pentru sistemul Edelstein a dat următorul rezultat:



AD Noul sistem este
(9)
Acum putem calcula baza Gröbner pentru noul sistem. reprezinta produsul chimic în reţeaua Edelstein şi, prin urmare, este de interes pentru a reprezenta soluţii de echilibru în termeni de diferite valori. Comanda MAPLE pentru a obţine baza este gbasis ([f, g, h], plex ()), unde f, g, h sunt fiecare dintre elementele din secolele sistemul polinomial. Baza este un sistem complet polinom imens şi, prin urmare, noi nu l-am reprodus aici. Utilizarea parametrilor de descris anterior [2], primul element al bazei este . O diagrama de soluţie din punct de vedere apare în Figura 3, pe baza formulei obţinute analitic .Este evident că multistationarity este posibilă numai pentru o serie de mici . Metode algebrice geometria ne-a permis de a identifica în ce interval de stoechiometric clasa de compatibilitate mai multe state de echilibru există. Atunci când sunt corect aplicate, metoda dezvoltata în această secţiune este capabil să identifice zona de multistationarity. Ne-ar dori să sublinieze că procedura rămâne tăcut în ceea ce priveşte stabilitatea locale ale statelor calculat de echilibru. Pentru a determina stabilitatea, este necesar să se calculeze valorile proprii ale matricei Jacobian evaluate la starea de echilibru specificate. Mai jos am utilizat metoda descrisă de a analiza un model matematic de apoptoza.

miniatură

Figura 3. Diagrama Bifurcation vs .

Valorile parametru sunt aceleaşi ca în figura 2.

doi: 10.1371/journal.pone.0010823.g003

Aplicarea de baza Gröbner pentru studiul de apoptoza

Apoptoza este un proces esenţial să se menţină homeostazia în organisme. Anomaliile în controlul apoptozei pot promova dezvoltarea unor boli autoimune, boli neurodegenerative sau cancer. Astfel, înţelegerea maşini de apoptoza este de interes considerabil biologice şi medicale. Apoptoza este un sistem adecvat de modelare matematică. În primul rând, este complex, prin care vrem să spunem că proprietăţile sale colective nu pot fi explicate din studiul de fiecare componentă în mod izolat. În al doilea rând, acesta afişează o proprietate calitativ (bistability) util pentru validare a modelului. În al treilea rând, mecanismul central al apoptozei este bine cunoscută şi a parametrilor pentru simulare ODE sunt disponibile în literatura de specialitate. În acest sens, numeroase încercări de la apoptoza model au fost publicate [13], [14], [15].

Pe baza cunoştinţelor noastre actuale de modul în care apoptoza este reglementată, vom descrie aici un nou model pentru moartea celulară indusă de receptorul. CRN reprezinta Caspase 8 activarea dependentă de Caspase 3 şi inhibarea apoptozei mediate de BAR (reglementare Apoptoza bifuncţional) [16], [17]. Figura 4 reprezintă o diagramă a modelului propus. Modelul are şapte specii şi paisprezece reacţii. Specii sunt:

  • = Activat Caspase 8 (C8 *)
  • = Caspase 3 (C3)
  • = C8 * C3 Complex
  • = Activat Caspase 3 (C3 *)
  • = Inhibitor de apoptoza (BAR)
  • = C8 * BAR Complex
  • = C8 * C3BAR Complex
miniatură

Figura 4. Un nou model pentru apoptoza receptorilor induse.

doi: 10.1371/journal.pone.0010823.g004

Ratele de reacţie sunt conforme cu vectorul

Sistemul ODE pentru această reţea este
(10)
Există o relaţie conservată pentru total * C8, care este reprezentată de . Ne-ar dori sa stiu daca modelul nostru afişează bistability ca este necesar. Pentru a verifica această problemă, parametrii a raportat pentru unele dintre reacţii în reţeaua de apoptoza au fost folosite într-o analiză numerică [18] folosind procedura explicată mai sus. Derivarea complet poate fi urmat cu un fişier MAPLE disponibile la cerere.

Dacă vom folosi ceea ce priveşte conservarea ca un parametru de bifurcare, este posibil, în modelul propus acum să admită trei state stady într-o gamă de C8 totale *, stabilă şi instabilă două una. Înfigura 5 diagrama de bifurcatie pentru sistemul de apoptoza obţinute prin analiza descrisă mai sus este prezentată. Mici modificări în ratele de cifra de afaceri influenţează comportamentul dinamic al CRNs şi acum, dorim să efectueze o procedură similară pentru modelul propus apoptoza. Parametru controlează degradarea BAR (), un inhibitor de activare caspase. Diagrama de bifurcaţie în Figura 6 arată cum chiar şi pentru o regiune care se presupune pentru a afişa multistationarity (în conformitate cu Figura 5), variaţii uşoare în permite sistemului să comute între niveluri scăzute şi ridicate de caspazei călăului (despicat caspazei 3). Acest lucru este interesant pentru că, dacă o perturbaţie farmacologică nu interferează cu suma totală a caspazei initiatorul (Total = C8 ), sistemul poate fi controlat cu medicamente care promovează sau inhiba degradarea. Implicaţiile clinice este în cazul în care medicul doreşte să promoveze apoptoza (de exemplu în celulele canceroase), o creştere temporară ar trebui să fie indusă , întrucât, pentru a inhiba apoptoza el ar trebui să prescrie doar o reducere tranzitorie.

miniatură

Figura 5. Diagrama Bifurcation vs et.

Parametrii sunt utilizate .

doi: 10.1371/journal.pone.0010823.g005
miniatură

Figura 6. Diagrama Bifurcation vs .

Parametrii rămase sunt aceleaşi ca în Figura 5 şi .

doi: 10.1371/journal.pone.0010823.g006

Discuţie Top

În această lucrare ne propunem o noua metoda pentru a analiza CRNs bazate pe geometria algebrica si am aplicat această metodă pentru a două exemple bine cunoscute biochimice. Metoda este utilă pentru a găsi locul geometric al multistationarity CRNs în care să fie afişate această proprietate într-un mod pe deplin analitică. Foarte recent, mai multe grupuri de oferit informatii-cheie în punerea în aplicare a geometriei algebrice pentru a studia CRNs [19] - [20], dar credem că procedura de dezvoltat aici iese în evidenţă datorită simplităţii sale şi puterea de rezoluţie. Cu toate acestea, costul ridicat de calcul care stau la baza de calcul de baza Gröbner este o limitare atunci când se utilizează metode algebrice geometrie. Această problemă poate fi depăşită prin împărţirea CRN în subretele, fiecare subretea rezolvarea şi apoi aplicarea rezultatelor la CRN globale [21]. Am evaluat un model pentru a mecanismelor de apoptoza si in loc de o abordare de simulare, am folosit o analiză bazată doar pe structura reţelei de reacţie. Acest parametru apropiere fără a câştigat o atenţie considerabilă în domeniul sistemelor de biologie [21] [4]. În special, relaţia dintre structura reţelei şi proprietăţile calitative inerente sistemului (cum ar fi bistability) este de mare importanţă datorită dificultăţii în identificarea parametrilor de încredere de reacţie [22].

Reacţiile chimice sunt, de obicei, modelate de lumping împreună reacţii şi ignorarea comportamentului de produse intermediare. Acest lucru poate duce la diferite proprietăţi dinamice, dacă se compară comportamentul unor mecanisme complete şi omologul lor concentrate. De exemplu, folosind CRNT, ea a fost recent demonstrat că un model simplu de cataliză enzimă care prezintă multistationarity pierdut această proprietate prin neglijarea enzimă-substrat intermediari [23]. Reprezinta reacţii chimice cât mai exact posibil, este esenţială atunci când în curs de dezvoltare modele matematice adecvate a proceselor celulare.

În rezumat rezultatele noastre ilustrează puterea de metode geometriei algebrice pentru a evalua capacităţile dinamice ale unei reţele de reacţie chimică.

Materiale şi metode populare

Sistemul de ODE derivate dintr-o CRN dotat cu cinetică acţiune de masă este un sistem de polinom.Cele mai multe ori aceste polinoame sunt non-liniară, ceea ce face dificilă pentru a calcula statele de echilibru. Pe parcursul ultimilor ani, a existat un interes crescut faţă de aplicarea metodelor algebrice geometriei la studiul de CRNs în echilibru [24], [25] şi, în special, Karin munca Gaterman încearcă să legătură într-CRNT şi SNA, prin idealurile torice merită o menţiune specială [3]. În scopul de a exploata capacităţile de geometrie algebrică, vom trece în revistă pe scurt principalele concepte necesare pentru a face faţă CRNs, în timp ce de trimitere cititorului interesat de un tratat excelent despre acest subiect. [26]

Vom defini primul larg ceea ce este un inel. Un inel este un set în cazul în care adunarea, scăderea şi operaţiunile de înmulţire poate fi definită cu proprietăţi obişnuite (comutativă, distributivă, etc). În cazul în care elementele non-nule au o invers, inelul este acum un câmp. În acest context, set de numere reale este un câmp, în timp ce numere intregi sunt un inel. O monom într este un produs de forma , în cazul în care sunt non-negativ numere întregi. De exemplu, este un monom şi este gradul de monom. Un polinom este o combinaţie de monomials care pot fi reprezentate în formularul de mai jos în cazul în caresunt coeficienţii. Având un câmp coeficient , denotă inelul de polinoame în toate cu coeficienti în Un ideal. este un subset al itsatisfies dacă următoarele condiţii [26]:

  • ;
  • Dacă atunci ;
  • Dacă şi atunci .

Această definiţie este utilizată pentru a înţelege teorema Baza Hilbert, care prevede că fiecare ideal in este finit generat. Un set de generatoare de un ideal este numit bază. Asta este, există astfel încât .Un soi este un set de soluţii a unui sistem de polinom. Putem considera sistemul şi soiul . Idealul conţine polinoame infinit, dar pentru toţi ). Din acest motiv, pentru a găsi soluţii de sistemul pe care îl interesează, o bază adecvată de trebuie să fie obţinute. Dacă suntem dispuşi să rezolve ecuaţia , ne-ar dori să obţină o baza care ne permite să elimine unele variabile şi la back-substitut pentru a obţine valoarea a variabilelor restul. Un tip de generator sau de baza care permite teoria eliminare pentru un ideal care urmează să fie aplicată este baza Gröbner cu ordinea lexicografic.Definiţiile de baza Gröbner şi ordinea lexicografice se găsesc mai jos, dar mai intai este important să se definească ce înseamnă un ordin. După cum sa afirmat înainte de un polinom este o combinaţie de monomials. O comandă este o procedură de a rearanja exact punctul de vedere al unui polinom într-un mod crescător sau descrescător. Orderings mai multe monom au fost descrise, inclusiv lexicografică (lex), lexicografică maruntit (grlex) şi clasificate ordine inversă lexicografică (grevlex). O baza Gröbner pentru un ideal este cel în care restul polinomiale cu privire la baza determină calitatea de membru al . Este considerat un rezultat de bază pe care o bază Gröbner există întotdeauna pentru orice ideal, precum şi orice ordine monom, dar rezultatul poate diferi în funcţie de ordinea monom de alegere.Software-ul General matematice, cum ar fi MAPLE şi Mathematica, au implementari de algoritmi pentru a calcula baza Gröbner. Temei Gröbner obţinute în această lucrare au fost determinate cu ajutorul pachetului Groebner în MAPLE. Costul de calcul a calcula o bază Gröbner este extinsă şi unele probleme sunt aproape niciodată rezolvate într-un interval de timp realist, chiar dacă teoretic este întotdeauna posibil să se obţină o bază Gröbner pentru un ideal. Principala utilizare a acestui tip de calcule este de a găsi soluţii de sisteme polinomiale. Ideea din spatele aplică geometria algebrica a CRNs este că sistemul ODE derivă dintr-o CRN dotat cu cinetică acţiune de masă este un polinom set s-au conformat de monomials reprezentând ratele de producţie şi de eliminare de specii chimice. În cazul în care alte instrumente (de exemplu, SNA şi CRNT) permite posibilitatea unui comportament dinamic anumit de a fi identificat, geometria algebrica este un instrument esenţial pentru a găsi în cazul în care acest comportament poate apărea.

Mulţumiri Top

Dorim sa multumim Julio Rodriguez Saez, Carsten Conradi şi Jorg Stelling pentru discuţii ştiinţifice utile.

Contribuţii Autor Top

Conceput şi proiectat pentru experimente: FMI APL PV. Analizat datele: FMI APL PV. Reactivi contribuit / materiale / instrumente de analiză: FMI APL. Scris de hârtie: FMI APL PV.

Referinte Top

  1. Edelstein BB (1970) modelul biochimice cu state multiple de echilibru şi de histerezis. J Biol Theor 29:. 57-62 GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  2. Feinberg M (1979) Lectures on Networks reacţie chimică. Ia act de prelegeri oferite la centrul de cercetare matematica. Raport tehnic, Universitatea din Wisconsin.
  3. Gatermann K, Eiswirth M, Sensse A (2005) idealurile torice şi teoria Graficul să analizeze bifurcations Hopf în sistemele de acţiuni de masă. Jurnalul de calcul Simbolice 40:. 1361-1382GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  4. Bailey JE (2001) Complex biologie fără parametri. Nat Biotechnol 19:. 503-504 GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  5. Clarke BL (1980) de stabilitate a reţelelor de reacţie complexe. Avansuri În Chimie Fizică 43:. 1-215 GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  6. Clarke BL (1988) analiză de reţea stoichiometric. Biophys celulă 12:. 237-253 GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  7. Craciun G, Feinberg M (2006) echilibre multiple în reţele complexe de reacţii chimice: extensii la modelele de specii prinse. Sistem Biol (Stevenage) 153:. 179-186 GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  8. Craciun G, Tang Y, Feinberg M (2006) bistability înţelegere în reţele complexe de reacţie enzimatică condus. Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 103:. 8697-8702 GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  9. Craciun G, Feinberg M (2005) echilibre multiple în reţele complexe de reacţie chimică: I. proprietatea injectivitatea. SIAM Jurnalul privind Matematică Aplicată 65:. 1526-1546 GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  10. Craciun G, Feinberg M (2006) echilibre multiple în reţele complexe de reacţii chimice: II. Graficul specii de reacţie. SIAM Jurnalul privind Matematică Aplicată 66:. 1321-1338 GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  11. Conradi C, Saez-Rodriguez J, Gilles ED, Raisch J (2005) Utilizarea reţelei reacţie chimică teorie a se debarasa de o ipoteză mecanism cinetică. Sistem Biol (Stevenage) 152:. 243-248 GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  12. Şinear G, Feinberg M (2010) surse structurale a capacităţii de reacţie în reţelele biochimice. Ştiinţă 327:. 1389-1391 GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  13. Wee KB, Aguda BD (2006) comparativ cu Akt p53 într-o reţea de oncogene şi genele supresoare tumorale reglementare supravietuirii celulare si de moarte. Biophys J 91:. 857-865 GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  14. Bagci EZ, Vodovotz Y, Billiar TR, Ermentrout GB, Bahar I (2006) Bistability in apoptoza: roluri de Bax, Bcl-2, şi porii mitocondriale de tranziţie permeabilitate. Biophys J 90:. 1546-1559 GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  15. . Lavrik IN, Golks A, D Riess, Bentele M, Eils R, et al (2007) Analiza CD95 pragului de semnalizare: de declanşare a CD95 (fas/apo-1), la concentraţii scăzute în primul rând în rezultatele de semnalizare de supravieţuire. J Biol Chem 282:. 13664-13671 GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  16. Hotchkiss RS, Strasser A, McDunn JE, Swanson PE (2009) moartea celulelor. N Engl J Med 361:. 1570-1583 GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  17. DR verde (2005) căi de apoptotică: Zece minute pentru morţi. Cell 121:. 671-674 GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  18. Albeck JG, Burke JM, Spencer SL, Lauffenburger DA, Sorger PK (2008) Modelarea într-o clipă-acţiune, variabilă întârziere comutator de control moartea celulelor extrinseci. PLoS Biol 6:. 2831-2852 GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  19. Thomson M, Gunawardena J (2009) Teorema de parametrizare raţională pentru sistemele de modificare multilocaţie post-translaţionale. J Biol Theor 261:. 626-636 GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  20. Craciun G, Dickenstein A, Shiu A, B Sturmfels (2009) sisteme de Toric dinamice. Jurnalul de calcul Simbolice 44:. 1551-1565 GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  21. Conradi C, D Flockerzi, Raisch J, Stelling J (2007) analiza subretea relevă caracteristicile dinamice ale retelelor complexe chimice (bio). Proc Natl Acad Sci Statele Unite ale Americii 104:. 19175-19180 GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  22. Conradi C, D Flockerzi, Raisch J (2008) Multistationarity în activarea unui MAPK: parametrizing regiunea în cauză în spaţiu parametru. Math Biosci 211:. 105-131 GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  23. Sabouri-Ghomi M, Ciliberto A, S Kar, Novak B, Tyson JJ (2008) antagonism şi bistability în reţelele de interacţiune proteine. J Biol Theor 250:. 209-218 GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  24. Manrai AK, Gunawardena J (2008) geometria de fosforilare multi-site. Biophys J 95:. 5533-5543GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  25. Thomson M, Gunawardena J (2009) multistability Unlimited în sistemele de fosforilare multi-site.Natura 460:. 274-277 GĂSIŢI ACEST ARTICOL ON-LINE
  26. Cox D, Little J, O'Shea D (2007) Idealurile, soiuri şi algoritmi. Springer, ediţia a treia.
Published (Last edited): 27-07-2016 , source: http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0010823