Глівек

Глівек, також відомий як поєднання STI-571, не впевнений, ліки від будь рак, і справді показав очевидні переваги лише в двох захворювань до цих пір: рідкісною формою раку крові, хронічний мієлолейкоз (ХМЛ), і настільки ж рідкісне злоякісне шлунка, шлунково-кишкових стромальних пухлин. Крім цього важливо кваліфікатор, однак, більшість дослідників вважають, що з'єднання і, що важливіше, біологічні обгрунтування свого розвитку має величезні перспективи.

Взяті в простій щоденної таблетки, це викликає мало побічних ефектів і приніс драматичні ремісії, до подвійної ефективності інших методів лікування. Це значною мірою тому, що основні стратегії лікування, щоб зупинити рак прямо там, де вона починається, настільки специфічний і ефективним. За орієнтацією зокрема ізгоїв молекули, STI-571 запобігає сигнальний каскад всередині клітини, які могли б повернути клітини злоякісними. Більшість методів лікування раку, навпаки, мета більш загальних процесів ділення клітин, часто пошкодження здорових клітин і викликаючи нестерпний побічних ефектів. З метеорних клінічного успіху Глівек, дослідники зондування молекулярного походження раку більш збудженим, ніж коли-небудь про розробку порівнянних препарати, які дають надію на більш широке коло пацієнтів.

Ні стратегії, ні лікування виникли відразу, однак.У травні минулого року в помітний заголовки незважаючи на це, досягнення знадобилося майже чотири десятиліття, більше, ніж кілька дивних збігів і конвергенції, і один похмурий період підходить до кінця, коли ринкові обмеження цілком ймовірно, щоб зірвати все це.

Два шляхи Converge
Коли ви основні вчений, звичайно, кілька десятиліть все ще може здатися відносно короткий час. Він зробив для Оуен Н. Вітте, ключовий гравець з перших днів Глівек історію і в даний час слідчий HHMI в Університеті Каліфорнії в Лос-Анджелесі: "В одній наукового життя, щоб побачити плоди своєї фундаментальна наука розвивається і кінця в терапевтичної, що насправді робить великої різниці в житті людей є надзвичайно корисним почуттям. "

Коли Вітте почав свою кар'єру в 1970-х років, як постдок в Массачусетському технологічному інституті (MIT), він приєднався до гурту молодих дослідників лабораторії борються за простір і обличчя часу з босом. У травні минулого року він приєднався до свого колишнього боса, Девід Балтімор, нині президент Каліфорнійського технологічного інституту, а також три інших дослідників, Брайан Друкер з Oregon Health наук університету Миколи Лайдон з Amgen, Inc, і Алекс Річ Novartis, отримувати Гарвардському медичної школи престижних Уоррена Альперта премії Фонду за відкриття, що ведуть до розвитку STI-571.

Перш за все, Вітте поняття не мав, його робота буде відігравати важливу роль в ХМЛ. Він та Балтіморі вивчали Абельсон мишачий вірус лейкемії, яка була відома, щоб викликати інший тип лейкозу у мишей. Їх дослідження побудовано на тому, що було тоді останні відкриття лауреат Нобелівської премії команда Дж. Майкл Бішоп і Гарольд Вармус в Університеті Каліфорнії, Сан-Франциско. Єпископ і Вармус знайшов, що ще один викликають рак вірус, який виробляється сарком у курей, працював за реквізиції нормальний ген з генома і курячі перетворюючи його в викликають рак ген SRC. У Массачусетському технологічному інституті, Вітте, Балтіморі і його колеги виявили, що вірус Абельсон, здавалося, працювали так само, як у мишей, захоплюючи нормальним геном миші, названої Abl, і додати свій генетичний матеріал.Викрали гена викликало в результаті ABL білка overstimulate росту клітин.

На перший погляд не пов'язаний спереду, інші вчені були збір підказки про походження ХМЛ, тип лейкемії характеризується білих кров'яних клітин налічує до 50 разів вище, ніж зазвичай.CML ударів до 8000 чоловік у Сполучених Штатах щороку, більшість з яких знаходяться в 50-е і 60-х. Під час навчання хромосомних "знімки", або каріотипів, в 1960-х років, Пітер і Девід Новелл Хангерфорд з Університету Пенсільванії школи медицини та Інститут дослідження раку (нині Fox-Chase Cancer Center) у Філадельфії зауважила, що хромосоми 22, який коротке для початку, було майже завжди ще коротше, у білих клітинах крові хворих на ХМЛ.

Значення цього короткими фрагмент, який став відомий як філадельфійської хромосоми, залишилося загадкою ще на десять років. Потім, в 1973 році, нові методи фарбування хромосом з штрих-кодом, як шаблони включена Джанет Роулі з Університету Чикаго виявили, що частина з укороченою хромосоми 22 не вистачає, але насправді підскочила до 9-хромосома, а в обмін, коротше частина хромосоми 9 змістився на хромосомі 22.

Відкриття філадельфійської хромосоми були частиною "повна зміна море в нашому розумінні раку в той час," каже Вітте. "Вони змусили нас усвідомити, що рак не обов'язково є результатом випадкових змін хромосом і що вона може бути викликана не тільки втрата або отримати інформацію, а й перебудова інформації".Розуміння того, як обмін між хромосомами 9 і 22 може призвести до ХМЛ, однак, необхідно знати, які гени були порушені в процесі. Ще одна нова техніка в той час, дозволили вченим точно визначити гени на хромосомах, які призвели в 1982 році до несподіваного зближення роботи Вітте і філадельфійської хромосоми: Як виявилося, шматок хромосоми 9, які перейшли на хромосомі 22 у ХМЛ, що містяться людини версія ABL гена.

В даний час в змозі точно визначити гени, залучені в хромосомному обміну, Вітте та інші виявили, що так само, як генетичний матеріал вірусу Абельсон "зросла активність ABL білка в мишей, гени поруч з місцем, де Abl ген приземлився на Філадельфійської хромосоми (так звані точки зупину кластера регіону, або BCR) в поєднанні з Abl кодувати білок, який був гіперактивним перемикач для ділення клітин.Хоча було б зайняти ще кілька років, щоб продемонструвати, що Bcr-Abl ген може стати причиною ХМЛ на тваринних моделях, "ми знали тоді, що у нас був молекулярної мішені для CML," каже Вітте.

Нові молекулярні МО
Стало ясно, що зупинка CML зажадає зупинки гіперактивних BCR-ABL білка. Важливі підказки про те, роботою Bcr-Abl генів і білків, що кодуються генами раку аналогічного виходили з експериментів, проведених наприкінці 1970 і початку 1980-х років, серед іншого, лабораторії молекулярної біології і HHMI Медичний консультативний член правління Тоні Мисливець на Інститут Солка в Сан-Дієго.

Багато сигнальних білків, у тому числі ABL і SRC, вже були відомі роботи, запускаючи каскад хімічних реакцій, які ведуть поділ клітин. Вони вирушили ланцюг реакцій на "позначки" деякі білки з фосфатними групами, цей процес називається фосфорилюванням. У той час, вчені знали тільки з двох амінокислот, які могли б прийняти фосфат теги: серин і треонін. Потім, в 1979 році, в той час як мисливець втік рутинної експеримент по ГРП та інших сигнальних білків, він виявив, фосфатів, помічені формі третьої амінокислоти, тирозину. Приблизно в той же час, Вітте виявив, що вірусний білок, як згодом з'ясувалося, функціональна частина BCR-ABL, також працював на фосфорилювання тирозину.Сигнальних білків була ще одним засобом гортати перемикач для ділення клітин.

Відкриття, що тирозин може бути фосфорильованих призвело до шквал повторне інших важливих зв'язківців осередки думки, щоб позначити тільки серин і треонін. "Протягом приблизно року, багато тирозинкінази [сигнальних білків, що фосфорилювати тирозин] вийшов з дерева," Мисливець говорить. Тепер номер оцінюється в більш ніж 90, в тому числі не тільки SRC і ABL, а й інших важливих регуляторів клітинного ділення, такі як рецептори епідермального фактора росту (EGF), фактор росту ендотелію судин (VEGF) і тромбоцитарний зростання фактор (PDGF).

Блоковані Сигнали
До середини 1980-х років Вітте взяли на дорогу, щоб спробувати порушити інтерес до розробки препаратів для сигналів варенням BCR-ABL, який викликав ХМЛ. "Я дав багато семінарів і продовжував говорити людям це було б великої мети", говорить Вітте. Тому що ХМЛ не впливає велика кількість людей, це було дуже важко інтерес фармацевтичних компаній в країнах, що розвиваються інгібітори спеціально для BCR-ABL, пояснює він.

Фармацевтичні компанії мають свої види на більших ринках. Novartis (у той час Ciba Geigy), взявши на себе ініціативу в пошуку інгібіторів тирозинкінази, орієнтовані на рецептор PDGF, який був не тільки замішані в різних ракових захворювань, але і вважався хорошим об'єктом для запобігання reblockage коронарних артерій наступні ангіопластика. Ряд дослідників зберігається в їх зусиллях по пошуку інгібітор BCR-ABL, однак, у тому числі онколог Брайан Друкер з Університету штату Орегон медичних наук в Портленді, хто поставляв реагенти для тестів Новартіс ». У 1993 році Друкер чув, що Novartis викликав один інгібітор, відомий як STI-571, який був лише помірно активний щодо PDGF рецепторів, але був активним і конкретним для зупинки ABL.

Протягом наступних декількох років він працював, щоб переконати компанії, що ХМЛ був Варто ринку. Друкер зібрані доклінічні результати, що показують, що STI-571 міг зупинити поширення лейкозних клітин, не шкодячи нормальним клітинам, як на тваринних моделях і в пробах крові у хворих на ХМЛ.

«Питання полягало в тому STI-571 повинен був бути краще, ніж фактор некрозу пухлини або інших сполук, які виглядають надзвичайно потужну під мишей, але не так добре, в ході клінічних випробувань", говорить Друкер.Відповідь прийшла швидко, коли я фаза клінічних випробувань почалася в червні 1998 року. Ремісії відбулося в 100 відсотків від вартості перших 31 пацієнта, які брали участь в судовому процесі, маючи дуже мало побічних ефектів. Ці пацієнти і більшість інших пацієнтів з зберегли свої нормальні білих кров'яних клітин протягом більше одного року, за даними Друкер.

Передбачаючи збільшився пацієнтом і лікарем попиту на наркотики, коли результати були представлені на Американського товариства гематології нараді в грудні 1999 року, Друкер та інших дослідників лобіювали компанії, щоб зробити більше препарату для наступного етапу дослідження пацієнта. Їх зусилля, спираючись на клопотання направлено Novartis Генеральний директор з 4000 членами лейкемії та лімфоми громади Америки, привело до швидкого розширення клінічних випробуваннях, від 100 до 1000 пацієнтів на рік і до 6000 протягом двох років.

Якщо Новартіс "раннього зусилля з розробки STI-571 можна охарактеризувати як повільне, говорить Друкер," вони з лишком надолужити згаяний час, відповідаючи зовсім чудово, коли попит був там. " Після захоплюючих перші результати затримуються в більш пізніх дослідженнях, STI-571 пройшов через процес схвалення препарату швидше, ніж будь-який інший препарат раку в історії FDA.

Навіть у той час як STI-571 переміг у клінічних випробуваннях, його специфіка для ABL-ключем до його успіху проти ХМЛ-залишався непоясненим. Чому, вчені задавалися питанням, чи не наркотики пригнічують ABL залишаючи інші тирозинкінази істотно не впливає? "Тирозин кіназ мають подібні активних сайтів, тому що вони каталізують ж реакція. Коли вони знаходяться в активній конформації, всі вони виглядають однаково, як солдати по стійці струнко", говорить Джон Kuriyan, слідчий HHMI, який недавно переїхав з Рокфеллерівського університету в Університет Каліфорнії, Берклі.Таким чином, більшість інгібіторів, які зв'язуються з активними формами ферментів, досить неспецифічні, здатний короткого замикання декількох клітинних процесів, які можуть привести до узагальненої кризи клітин, в тому числі звичайних.

На відміну від неактивних тирозинкінази взяти на себе свою власну унікальну форму, як солдат, що стоять в своїй тарілці, Kuriyan пояснює.Використання рентгенівської кристалографії для візуалізації взаємодії між STI-571 і активний центр ABL, Kuriyan і його колеги виявили несподівано, що STI-571 зв'язується з ABL в неактивній і, отже, більш унікальні-конформації. "В результаті, STI-571 спеціально блоків ABL, але не серин / треонін кінази або інших тирозин кіназ," Kuriyan говорить.

Хоча пояснення криється в молекулярній області, різницею, що специфіка робить відчутна для пацієнтів. Перед STI-571, хворих на ХМЛ стикаються два основні варіанти лікування: пересадка кісткового мозку, доступні тільки для однієї третини пацієнтів, для яких донор може бути знайдений, або щоденні ін'єкції інтерферону, що часто призводило до побічних ефектів уподібнити мають найгірший випадок грипу кожен день на все життя.

Тепер ці пацієнти приймають STI-571 майже так само, якби щодня вітамін. Відсутність серйозних побічних ефектів стало несподіванкою навіть для вчених, які розробили його таким чином. "Це дійсно дивно, без побічних ефектів", Вітте говорить. Хоча ці результати є обнадійливими, говорить Друкер, вживання наступних заходів необхідно, щоб бачити, як довго триває реакція і чи буде STI-571 збільшує виживаність у порівнянні зі стандартними процедурами.

Опір STI-571
Хоча STI-571 залишається ефективним при лікуванні більшості пацієнтів з ХМЛ, наркотиків виявилося менш активним, і в підсумку виходить з ладу, у пацієнтів в доменних криза, швидко прогресуюча термінальній стадії захворювання.Багато дослідників пояснюють це стійкість до накопичення молекулярні порушення, які відбуваються в кінці хвороби і взагалі окремо від BCR-ABL.

Однак інший, більш дивна історія виходить із дослідження клітин крові від пацієнтів у результаті вибуху кризи онколог Чарльз Sawyers, колишній стажер Вітте, і його колеги з Каліфорнійського університету. Ці висновки, повідомили в 3 серпня 2001 р., науці, припускають, що в кінцевій стадії опору відбувається в результаті зміни в активному центрі білка ABL, який Kuriyan знайшов важливим для STI-571 обов'язковими.

"Ці результати показали, що BCR-ABL і раніше право мішень» навіть у пізній стадії вибуху кризи, говорить Друкер. "Чудових висновок полягає в тому, що STI-571 в якості монотерапії має ніякого ефекту взагалі на вибух кризи", зазначає С. Ю. Вітте. Експерименти показують, що BCR-ABL продовжує стимулювати раку на тій стадії, припускаючи, що STI-571 все ще може бути використаний у комбінації з іншими препаратами для лікування вибуху кризи, загальна стратегія в лікуванні раку, додає він.

GIST Нагороди
Слідом за своєю драматичною успіху в ХМЛ, STI-571 відбувся ще один сюрприз. Девід А. Tuveson, онколог працює HHMI докторської співробітник в лабораторії HHMI слідчий Tyler Jacks в Массачусетському технологічному інституті, чув про успіх препарату проти BCR-ABL білка. Він цікавиться, чи є вона буде працювати проти іншого дефектного білка з-KIT, яка є центральною причиною твердих (не крові клітин) пухлини відома як стромальні пухлини шлунково-кишкового тракту, або психологи. Цей відносно рідкісною формою раку, що вражає до 5000 дорослих у Сполучених Штатах кожен рік, як відомо, опору-важливі для хіміотерапії. Tuveson, домкрати і його колеги виявили, що препарат блокував зростання GIST клітин у лабораторних умовах. Подальші дослідження у пацієнтів, показали, що пухлина зменшується в 60 відсотків тих, хто лікувався-Перемога ж, за ХМЛ.

Як не дивно, ключ до ефективності STI-571 проти ХМЛ і психологи-його специфіку, також є причиною наркотиків, ймовірно, не працює проти інших видів раку, говорить Друкер. У ХМЛ і психологи, STI-571 ударів причину, дефектні BCR-ABL і з-KIT білків (див. вставку). Для інших видів раку, хоча STI-571 може допомогти зупинити процеси, які сприяють росту клітин, інші специфічні інгібітори, спрямовані на корінні причини раку все ще мають бути розроблені. Така перспектива має вчені пошуку для всіх видів молекулярні тригери та їх інгібіторів, сподіваючись виявити наркотики, як STI-571 протягом життя, рідкісні і надихає подія.