Гісторыя Нарколепсия

Orginally апублікаваныя ў архівах Italiennes дэ Biologie (2001), т.: 139 МКС: 3 PGS: 207-220.

З'яўленне клінічны сіндром

Першыя пераканаўчыя апісання нарколепсии-катаплексии былі зарэгістраваныя ў Германіі Вестфаліі (1877) (100) і Фішэра (1878) (25). Унікальнае аб'яднанне эпізодаў мышачны слабасць выкліканая хваляваннем і дрымотнасць былі апісаны ў гэтых двух дакладаў. У абодвух выпадках, спадчынных фактараў былі адзначаны, з маці пацыента Вестфаліі і адна сястра пацыента Фішэра ўяўляе нарколепсии сімптомаў. Вядучых гіпотэзу, якая тлумачыць нарколепсии у той час было б спаслацца на шырокую агалоску выпадку фон забудаваны. Фон забудаваны быў нядаўна арыштаваны паталагічны гвалтаўнік шырока распаўсюджанаму думку, вопыт паталагічнай дрымотнасці ў выніку рэпрэсаваных гомасэксуалізму і празмернай мастурбацыяй.

Желино (1880) (28, 29) атрымала шырокае прызнанне за прадастаўленне нарколепсии імя яго і для прызнання засмучэнні канкрэтных клінічных асобы. Яго апісанне вінароб бочку з нарколепсией ў La Gazette дэ hôpitaux дэ Заклад быў класічным, але Желино не строга дыферэнцаваць цягліцавую слабасць і эпізоды сну атакі выкліканыя эмоцыямі. Хутчэй, Желино прапанаваў агульнай фізіялогіі для гэтых двух прыкмет. Loëwenfeld (1902), быў першым, хто даў імя мышачны слабасць эпізодаў выклікана эмоцыямі ці "катаплексии" (53).

1917-1927 эпідэмія энцэфаліту Lethargica прывяло да аднаўлення цікавасці да даследаванняў нарколепсии і сну, але таксама дадаў шмат блытаніны ў вызначэнні назалагічных нарколепсии. Энцэфаліт Lethargica часта прадстаўлены першапачаткова з дрымотнасцю і тэрмін "нарколепсия" часта выкарыстоўваецца для апісання любых формаў дзённай дрымотнасці. Асацыяцыя дрымотнасць і occulomotor параліч таксама прывяло да піянерскай рабоце фон Эканомія (1930) і прызнанне задняга гіпаталамуса ў якасці крытычнай вобласці для заахвочвання няспання (98). На самай справе, фон Эканомія павінна быць залічаная ў якасці аднаго з першых даследчыкаў правільна прапанаваць, што ў вобласці задняга гіпаталамуса паражэнняў у чалавечым нарколепсии. У 1930 годзе ён піша: "Цалкам верагодна, хоць і не даказана, што нарколепсия з Желино, Вестфаліі і Редлиха мае сваёй галоўнай прычынай ў яшчэ невядомай хваробы ў гэтым рэгіёне" (98). Як нарколепсии з катаплексии назіралася таксама ў некаторых выпадках энцэфаліту Lethargica, лекары доўга абмяркоўвалася існаванне ідыяпатычнай нарколепсией і важнасць катаплексии для вызначэння клінічнай асобы. Вялікая серыя выпадку нарколепсии-катаплексии паведамілі Эдзі (1926) (1), Уілсан (1927) (101) і Дэніелс (1934) (17). Разгляд Дэніелс разглядаецца многімі як адзін з найбольш праніклівыя клінічных аглядаў апублікаваных на гэтую дату. Далейшая праца ў клініцы Майо, па Yoss і Дэли (103) і ў Празе Бедржиха Рот (91), то прывялі да класічных апісанне нарколепсии сшытак.

Розныя метады былі першапачаткова прапанаваных для лячэння нарколепсии, у тым ліку интратекальной падачы паветра, спіннамазгавой вадкасці выдалення і рэнтгенаўскага апраменьвання гипоталамической вобласці. Эфедрин лячэння, як правіла, выкарыстоўваецца ў якасці толькі нязначна эфектыўным сродкам для лячэння дрымотнасць ў дзённы час да Принцметала і Блумбэрг ўнёс амфетамінаў ў 1935 годзе (87). Yoss і Далі прадставіў метилфенидат ў 1960-х гадоў (104). Неўзабаве пасля адкрыцця трыціклічэскіх антыдэпрэсантаў ў 1957 годзе, Акимото, Honda і Такахасі выкарыстоўваць имипрамина ў лячэнні чалавечых катаплексии (2), стварэнне двайны стымулятар / антыдэпрэсант фармакалагічнага лячэння найбольш часта выкарыстоўваюцца ў нарколепсией пацыентаў да гэтай даты.

Нарколепсия і яго адносіны з хуткага сну

Раннія апісання сну, і гэта звязана атаніі прывёў некалькі следчых для вывучэння пачатку сну ў нарколепсии. Фогель (1960) быў першым паведаміў парадаксальнага сну падчас сну пачатку ў нарколепсией пацыента (99), назіранні падоўжаны Rechschaffen і Дземянцей Некалькі гадоў праз (88). Разам з Hishikawa які вывучаў ЭЭГ нарколепсией суб'ектаў падчас сну і паралічу Hypnagogic галюцынацыі (34), гэтыя аўтары сфармуляваны ўжо класічнай гіпотэзы диссоциированных сну, каб растлумачыць некаторыя з сімптомаў нарколепсии (88). Гэта адкрыццё таксама прывяло да стварэння некалькіх тэст часу чакання сну як стандартны дыягнастычны тэст для нарколепсии (15, 90).

Нягледзячы на ​​гэты прагрэс, ранні пасляваенны перыяд было багата псіхааналітычнага тлумачэння нарколепсии-катаплексии. Разам з Клейтман, які лічыў, нарколепсии быў арганічныя расстройствы з удзелам ненармальныя соннай рэфлексаў стымуляцыі (46), Дэніелс, быў адным з нямногіх верыць у арганічную прыроду нарколепсии. У лісце да Клейтман ад 21 ліпеня 1948 года, Дэніелс піша: "Я быў асабліва зацікаўлены ў вашым меркаванні адносна значэння нарколепсии, таму што я прыйшоў да такой жа высновы ў пачатку ходзе маіх даследаванняў і былі відавочна раздражнёныя нядаўнія спробы з psychosomaticists адрадзіць старую ідэю, што нарколепсия проста форма ўцёкаў ".

Canine нарколепсии і нейрохимические мадэляў у нарколепсии

Д-р Уільям Дземянцей пераследваў свае інтарэсы ў нарколепсии даследаванняў пасля пераезду з Чыкага ў Стэнфорд ў 1963 годзе. У 1964 годзе, пасля запуску малых рэкламы ў San Francisco Chronicle, вялікая колькасць пацыентаў з нарколепсией было вызначана, мяркуючы, што клінічнае юрыдычная асоба было больш частым, чым чакалася. Нарколепсии клініцы быў першапачаткова адкрыты ў Стэнфардзе ў 1964-1965 гг і на больш сталай аснове ў 1970 годзе, калі хрысціянскія Guilleminault упершыню наведаў Стэнфард. Першы асцярожны эпідэміялагічныя даследаванні праводзіліся Рот (91) і Дзяменцьеў (20, 21), што сведчыць распаўсюджанасць 0.02-0.05% для нарколепсии-катаплексии. Canine нарколепсии быў апісаны ў 1973 годзе кнэхтаў (47) і Mitler (72). У наступныя некалькі гадоў, д-ра. Дементьев і Mitler наведаў ветэрынары больш чым у 50 гарадах і кажа на многіх амерыканскіх каледжах ветэрынарнай медыцыны. Невялікая колькасць жывёл розных парод з нарколепсией былі вызначаны і невялікая калонія сабак была створана. Пудзель і ганчакоў былі выведзеныя (беккроссов ўключаны), але генетычныя перадачы не быў устаноўлены ў гэтых парод (9, 26). У 1975 годзе, два пацярпелых littermate даберман і адзін даберман звязаных з нарколепсией былі перададзеныя ў дар калоніі, (9, 26). Развядзенне гэтых жывёл прывяло да першай паспяховай перадачы генетычнай нарколепсии, з памёт пацярпелых жывёл, якія нарадзіліся ў Стэнфардскім 29 ліпеня 1976. Некалькі выпадкаў лабрадораў з нарколепсией былі пасля паведамілі, і рыса апынулася перадаецца ў выглядзе аднаго аўтасомна-рецессивный ген (9, 26). Canine нарколепсии быў таксама характарызуецца на клінічным узроўні (48, 55, 73, 80), але многія даследчыкі адмовіліся лічым, што гэтыя жывёлы былі нарколепсии.

Вывучэнне моноаминергических і холинергической перадачы ў рэгуляцыі сну становіцца вядучым праспект даследаванні (43). Дзякуючы Jouvets "Піянер паразы эксперыментаў (41), Понс быў першапачаткова разглядаецца як лагічнае першым рэгіёнам, кандыдат на нарколепсии ненармальнасць. Узроўні ацэтылхаліну, розных моноаминов, метабаліты і рэцэптары былі вымераныя ў спіннамазгавой вадкасці і розныя вобласці мозгу нарколепсией жывёл і чалавека (3, 4, 5, 12, 13, 24, 44, 59, 71). Гэта прывяло да агульнай гіпотэзе маставой моноаминергических-холинергических дысбаланс у нарколепсии (8). У гэтай мадэлі, нарколепсии быў выніку холинергической гіперактыўнасці і моноаминергических hypoactivity ў Понс, канцэпцыі паралельнага Хобсон і Маккарли мадэлі рэгулявання сну (35, 43). Асноўная роля міндаліны Было таксама прапанавана на аснове назірання паслядоўнай дофаминергической парушэнні ў гэтай вобласці мозгу (59, 71). Удзел гэтай структуры была прывабная канцэптуальна, як яна патлумачыла, чаму патэнцыйна катаплексии было выклікана эмоцыямі. Сістэматычных фармакалагічных выкрыцця механізму дзеяння ў цяперашні час прызначанага лячэння нарколепсии была таксама пачата (80). Гэта прывяло нас, каб прадэманстраваць, што пресинаптические актывацыя адрэнэргічныя апасродкаванай anticataplectic эфектаў антыдэпрэсантаў (67, 78). Мы таксама ўстанавілі, што пасля садзейнічанне эфекты амфетаміну стымулятараў і модафинил было дасягнута пры пасярэдніцтве пресинаптических актывацыі дофаминергической перадачы (66, 79). У іншых даследаваннях падкрэсліваецца важнасць холинергической гіперадчувальнасць ў базальной вобласці пярэдняга мозгу (82), мезолимбических дофаминергической hypoactivity (89) і нейронавай дэгенерацыі ў міндаліны і пярэдняга мозгу (94) як важных патофизиологических парушэнняў у сабачай нарколепсии.

HLA, нарколепсии і аутоіммунные

			Solution phase NMR structure of orexin A based on the PDB coordinates 1R02. Created based on the 1R02 crystallographic coordinates and using PyMol.

У 1981 годзе разам з доктарам. Асака і Juji, доктар Honda пачата даследаванне па нарколепсии як частка вялікай праграмы па розных невырашальнымі захворванняў. Значнае павелічэнне частаты HLA-B35 назіраецца ў нарколепсией пацыентаў і быў двума гадамі пазней у сувязі з адкрыццём, што ўсе пацыенты з нарколепсией набраў на ўзроўні HLA-DR былі HLA-DR2 станоўчыя, у параўнанні з 30% у кантрольнай групе (37, 38, 42). Гэта адкрыццё было хутка пацвердзіў брытанскай (49), нямецкі (75), французскі (11) і канадскі (86) следчых.

Паколькі большасць HLA звязаныя аутоіммунные засмучэнні ў прыродзе, гэта адкрыццё прывяло да гіпотэзы, што чалавечая нарколепсии таксама аутоіммунные засмучэнні (14, 68, 83). Такая магчымасць была разгледжана Мацуки (58), Frederikson (27), Рубін (92), але ўсё вынікі былі адмоўнымі, што прыводзіць Мацуки заключыць "Нарколепсия не аутоіммунных захворванняў" (58). Магчымасць таго, што HLA-DR2 толькі сувязь маркера на іншы, які не мае імунітэту звязана, нарколепсии ген размешчаны на тэрыторыі комплексу HLA было прапанавана ("гіпотэза сну гена") (58). Існавання не-HLA-DR2 станоўчых пацыентаў з нарколепсией быў горача абмяркоўваецца, з доктарам Honda падкрэсліваючы важнасць дбайна вызначэнні катаплексии для дыягностыкі нарколепсии (30, 57). Той факт, што афра-амерыканскія нарколепсией пацыентаў часта DR2 адмоўную дабаўленую да блытаніны (77).

Далейшыя даследаванні ў афра-амерыканцаў паказаў, што асацыяцыі HLA быў жорсткі з другога алеляў гена HLA, HLA-DQB1 * 0602 (56, 61, 62, 63). HLA-DQB1 іншы паліморфнага класа HLA II ген размешчаны вельмі блізка да HLA-DRB1 на храмасомы чалавека 6 (6p21). Гэта назіранне растлумачана ніжэй асацыяцыі паведамілі з HLA-DR2 у афра-амерыканскіх пацыентаў па Нили і інш. (77), але не растлумачыў, рэдкія паведамленні HLA-DR2 і DQB1 * 0602 адмоўны cataplectic пацыентаў іншых лекараў (6, 30, 31, 62, 64, 95).

Сьледчыя працягваюць пошук патэнцыяльных генаў нарколепсии ў галоўнага комплексу гистосовместимости (MHC) вобласці. Секвенирование геному даследаванняў у галіне HLA-DQ паказалі, што ніякіх іншых выказаў гены прысутнічаюць у рэгіёне нарколепсии успрымальнасці (23). Комплекс HLA-DQ генетычныя эфекты, з HLA-DQB1 * 0602 гомозигот (84) і DQB1 * 0602/DQB1 * 0301 (65) правядзенне высокія адносныя рызыкі для нарколепсии успрымальнасці не паведамлялася. Гэтыя дадзеныя, распаралельванне, якія назіраюцца ў іншых HLA спадарожных захворванняў, выказаў здагадку, што HLA-DQ сам, а не невядомых генаў у рэгіёне MHC быў ген успрымальнасці. Нават пры выкарыстанні палепшанай DQB1 * 0602 генетычны маркер, аднак, некалькі cataplectic пацыентаў без маркераў былі зарэгістраваныя (6, 30, 31, 62, 64, 95) прапановы аб магчымых неаднастайнасці ў этыялогіі нарколепсии. Высокая частата HLA-DQB1 * 0602 у агульнай папуляцыі (12-38% у залежнасці ад этнічнай групы) (61), таксама паказаў, што іншыя фактары, чым HLA-DQ былі быць уцягнуты ў вытворчасць нарколепсии ў большасці выпадкаў.

Пазіцыйнага кланавання даследаванняў у нарколепсии

У пачатку стагоддзя, чалавечае нарколепсии часта мяркуюць, сямейныя засмучэнні. Больш познія даследаванні паказалі, што чалавечая нарколепсии не простае генетычнае захворванне. Монозиготные двайнят найбольш часта супярэчлівых для нарколепсии, з указаннем фактараў навакольнага асяроддзя ў нарколепсии успрымальнасці (70). На самай справе, сямейныя кластарызацыя нарколепсии-катаплексии з'яўляецца хутчэй выключэннем, чым правілам. Толькі 1-2% ад кошту першай ступені сваяцтва хворых з нарколепсией ёсць нарколепсии-катаплексии (10, 31, 36, 70). Гэта паказвае на 20-40 кратнае павелічэнне адноснага рызыкі па параўнанні з насельніцтвам у цэлым (70).

Складаная карціна ў чалавечым нарколепсии прывяло нас да фокус нашай генетычнай працы ў іклы. У адрозненне ад чалавечай сітуацыі, нарколепсия просты аўтасомна-рецессивные засмучэнні ў доберманов і лабрадораў (26) у выніку чаго пазіцыйнага кланавання тэарэтычна магчыма, у гэтага віду. Беккроссов праводзіліся і генетычнае даследаванне сувязі пачата ў 1989 годзе. Наша першая ўвага была выключыць патэнцыйную генаў-кандыдатаў. Canine нарколепсии было паказана не быць звязаным (19, 74) або цесна звязаныя з сабак лейкацытаў Antigen (DLA) палімарфізмам (69). Гэты вынік прапанаваў сабак гена нарколепсии не было генаў MHC. Іншыя генаў-кандыдатаў і минисателлитных зондаў былі выкарыстаныя на другім этапе. Выкарыстаньне падыходу генаў кандыдатаў, група crossreacting з чалавечым імунаглабулінаў μ-перамыкач сегмента на паўднёвым пляма было паказана cosegregate з сабачымі нарколепсии ў 1991 годзе (69). Гэты вынік першапачаткова прапанаваў імунаглабуліну / імуннай ўдзелу ў сабачых нарколепсии. Аднак далейшыя даследаванні паказалі, што гэтая сувязь была толькі маркер crossreacting паслядоўнасць не функцыянальнае значэнне (60).

Улічваючы адносна невялікая колькасць паддоследных жывёл, фактычныя гена нарколепсии, верагодна, будзе размешчаны на вялікай адлегласці ад генетычных нашы першапачатковыя μ-пераключальніка, як маркер. Храмасома хадзе ў раёне вызначаны маркерам было цяжка з выкарыстаннем наяўных фага і космидный геномныя бібліятэк. Гэтыя бібліятэкі маюць невялікія геномныя уставак і храмасомы хадзе ідзе вельмі павольна, калі не немагчыма. У 1997 годзе вялікая устаўка Бактэрыяльных штучны бібліятэка (BAC) геномной бібліятэкі быў пабудаваны ў супрацоўніцтве з доктарам Дэ Йонг (50). Флуарэсцэнцыі ў гібрыдызацыі Situ (FISH) была таксама створана ў нашай лабараторыі і сабак маркер нарколепсии апынулася размешчаная на сабаку храмасомы 12 (51). Мы таксама выявілі, што μ-перамыкач як маркер быў на той жа храмасоме, як сабака лейкацытаў Antigen (DLA), але як локуса былі ў вялікай геномной адлегласці адзін ад аднаго (51).

Храмасома хадзе было пачата выкарыстанне новых даступных BAC бібліятэкі. У гэтым працэсе, высокая шчыльнасць сетцы фільтраў бібліятэкі гибридизированных з палімеразнай ланцуговай рэакцыі (ПЦР) прадукты, атрыманыя з паслядоўнасці канцы BAC. Новыя клоны то ізаляваным, ПЦР выпрабаванні, іх канец паслядоўнасці і фільтры rehybridized падоўжыць Contig. Minilibraries гатовыя і Экранаваныя з микросателлитных паўтораў развіваць паліморфных маркераў. Гэтыя маркеры, то выпрабаванні ў сабачай беккроссов для пацверджання генетычнай сувязі і карты магчыма рэкамбінантныя жывёл (51). паслядоўнасцяў BAC канцы таксама прааналізаваны з выкарыстаннем алгарытму BLAST для выяўлення меркаваных вядомых генаў. У 1998 годзе адна з паслядоўнасцяў BAC канцы было паказана, утрымоўваюць міязін VI (MYO6), ген вядома карту на доўгім плячы храмасомы чалавека 6 (6q13). Той факт, што як DLA і MYO6 былі на той жа сабакі і храмасом чалавека прывялі нас да падазраваным вялікі вобласці захоўваецца синтении паміж сабакам храмасоме 12 і чалавечай храмасомы 6. Гэты вынік быў паваротным пунктам, паколькі гэта дало нам прамы доступ да чалавека і мышы карт у рэгіёне. Чалавек выказаў Секвенированных Пазнакі (ЭБТ), вядомы на карце паміж МПЗ і MYO6 на чалавечым карце былі затым выкарыстаны ў якасці зондаў для экрана сабак бібліятэкі BAC. У выніку сабак клоны BAC затым гибридизированных на сабачых распаўсюджваецца метафазе праверыць лакалізацыі на сабаку храмасомы 12 (51). Разам з хадой храмасом і микросателлитных маркераў развіцця і генетычнае тэсціраванне ў беккроссов, працэс быў дапрацаваны да сабачай гена нарколепсии быў баках ў малых генетычных сегментаў як вядома, утрымоўваюць толькі два патэнцыйных генаў. Гэтыя два гена былі выпрабаваныя для патэнцыйных парушэнняў і ненармальныя карціна назіраецца гібрыдызацыі з адным з двух ЭБТ, гипокретина рэцэптар 2 гена (Hcrtr2) (51). Далейшы аналіз паказаў тое, што ў абодвух лабрадораў і доберманов з аўтасомна-рецессивным нарколепсии, стэнаграмы гипокретина рэцэптараў былі сарваныя розных мутацый Экзон сплайсинга (51). Гэты даклад быў першым ўцягнуць у hypocretins прычынай нарколепсии сабак.

Hypocretins, orexins і іх рэцэптараў

Hypocretins / orexins было выяўлена амаль адначасова DeLecea (18) і Сакураи (93) у 1998 годзе. DeLecea і інш. вызначаны preprohypocretin стэнаграма выкарыстаннем накіраванага тэгі ПЦР аднімання тэхніка (18). Іх мэта складалася ў выяўленні новых гіпаталамуса канкрэтных стэнаграмы. Вызначаны гипокретина клон было паказана, што толькі выказаў у латерального гіпаталамуса і кадуе малекулы прэкурсору для двух звязаных пептыдаў, якія маюць магчыма Гамалогія з секретина (гэта слабое Гамалогія аспрэчваецца іншымі). На аснове прэферэнцыяльных выраз гена ў латерального гіпаталамуса і іх Гамалогія з секретина гармонаў кішачніка, пептыдаў былі названыя гипокретина-1 і 2 DeLecea (18), які таксама прадэманстраваў neuroexcitatory ўласцівасці гипокретина-2 і прапануецца магчымая ролю у кармленні рэгулявання на аснове нейроанатомические лакалізацыі ў латерального гіпаталамуса.

Існаванне hypocretins была незалежна пацверджана Сакураи некалькі тыдняў праз (93). Гэтыя аўтары таксама вызначаны і нанесеныя на карту двух рэцэптараў для гэтых пептыдаў (Hcrtr1 і Hcrtr2). У гэты элегантны працы, серыі G-сірот бялком рэцэптары (напрыклад, генаў рэцэптараў, якія не маюць вызначаны эндагенны лиганд вызначаны) былі выяўленыя ў клеткавых лініях ("дзіцячы дом") і ў выніку клеткавых ліній выкарыстоўваецца для экрана вадкаснай храматаграфіі высокага ціску ( ВЭЖХ) вычышчанага тканіны фракцый на біялагічную актыўнасць (93). Клеткавыя лініі змяшчаюць сірот HFGAN72 рэцэптараў (пазней паказана, што гипокретина рэцэптара-1) былі выяўленыя моцна рэагуюць з ачышчаных фракцый мозгу. Гэтыя фракцыі былі паказаныя, каб выклікаць кальцыя пераходныя, мяркуючы, актывацыя G-вавёркамі рэцэптара эндагенны лиганд. У выніку дзейнасці чысцілі і паказана, што 33 амінакіслот пептыда, што Сакурай і інш. называецца орексин-(93). Іншы слабай актыўнасці быў таксама ізаляваны і паказана, што 28 амінакіслотных абмену амінакіслот 13/28 тоеснасць з орексин-; другі пептыдаў называецца орексин-B (92). Абодва пептыда былі затым паказана для апрацоўкі з таго ж прэкурсораў, стэнаграма ідэнтычныя паведамлялася раней preprohypocretin DeLecea ў мРНК малекулы (18). Гипокретина-1 і 2 і орексин-А і B, такім чынам, супадае з той агаворкай, што DeLecea паведамілі 6 амінакіслот больш паслядоўнасці для гипокретина-1versus орексин-А. Апошні аўтар адзначыў, што N-тэрмінал гипокретина пептыда-1 пакуль не можа быць створаны ў той час (18). Сакурай і інш. (93), таксама адзначыў, што hypocretin-2/orexin-B быў ніжэй сродством да гипокретина рэцэптара-1 і выявілі, што яшчэ аднаго невядомага EST была высокай Гамалогія нуклеотидных з HFGAN2. Гэты рэцэптар была выказана ў лініі CHO клеткі і было паказана звязваць і мабілізацыі кальцыя ў прысутнасці гипокретина-1 і 2. Другі рэцэптар быў названы рэцэптараў орексин 2 (афіцыйная назва гипокретина рэцэптар-2).

Дыскрэтных лакалізацыі гэтых пептыдаў ў латерального гіпаталамуса прапанавалі ролю ў hypocretins харчовай паводзінаў. У сваёй першай публікацыі, Сакураи (93) паведамілі, стымуляванне кармлення пасля цэнтральнае кіраванне hypocretins / orexins і падвышаная экспрэсія мРНК preprohypocretin пасля паста. Аўтары выказалі здагадку, што асноўныя фізіялагічныя функцыі гэтых малекул можа, такім чынам, рэгуляванне энергетычнага гамеастазу (93). Далейшая праца паказана больш дробныя і зменнай ўздзеянне на харчаванне (22, 33, 40, 54, 96, 102). Нейроанатомические працы, паказваючы шырокае прагнозы на гипокретина нейронаў таксама прапанавалі больш складаныя фізіялагічныя функцыі (76, 85). Варта адзначыць, шчыльна праекцыі на моноаминергических групы клетак, такіх як блакітнага плямы прапанаваў магчымы ўдзел у рэгуляцыі сну (39). У 1999 годзе, праз некалькі тыдняў пасля сабачай нарколепсии было паказана, што з-за мутацыі рэцэптара гипокретина, накаўт мышы для preprohypocretin гена была падрыхтаваная, і паказана, што парушэнні сну нагадвае нарколепсии (16), такім чынам, самастойна прапаноўваючы ролю ў гипокретина засмучэнне сну.

Hypocretins ў чалавечым нарколепсии

Патэнцыйная роля hypocretins ў чалавечым засмучэнні па-ранейшаму вядзецца расследаванне. Гипокретина-1 ўзроўні былі вымераныя ў спіннамазгавой вадкасці ад 9 нарколепсией суб'ектаў і 8 кантролю па аль Nishino ET. (81). Сем нарколепсией прадметы былі выяўленыя выявіць гипокретина-1. Два нарколепсией пацыента былі нармальныя і вельмі павышаныя ўзроўні гипокретина-1 адпаведна. Гипокретина-1 ўзроўні былі выяўленыя ва ўсіх элементаў кіравання. Гэты вынік дазваляе выказаць здагадку, што чалавечая нарколепсии выклікана дэфіцытам у гипокретина вытворчасці (81). Простае тлумачэнне можа быць, што гипокретина прадуцыруюць клеткі руйнуюцца аутоіммунный працэс у HLA-звязаных нарколепсии. Толькі некалькі тысяч клетак у гіпаталамус вырабляць hypocretins і дыскрэтных паразы ў гэтай галіне, магчыма, не былі выяўленыя ў папярэдніх нейропатологических даследаванняў.

Перспектывы

Назіранне, што чалавечая нарколепсии звязаная з нізкай / адсутнічае узроўнях гипокретина адкрывае новыя тэрапеўтычныя і дыягнастычныя перспектывы. Вымярэнне гипокретина узроўняў у СМЖ можа стаць стандартныя дыягнастычныя працэдуры. Гипокретина неопределяемого ўзроўню ў плазме з дапамогай сучасных тэхналогій, але існаванне гипокретина і рэцэптараў у кішачніку (45) і мазгавога рэчыва наднырачнікаў (52) паказвае, што вельмі нізкім узроўні можа быць, якія цыркулююць у перыферыі. Яны могуць у адзін цудоўны дзень быць вымераць. Новыя метады лячэння таксама могуць быць распрацаваны. Гипокретина-1 Нядаўна было паказана, для садзейнічання няспання ў натуральных умовах (32). Гипокретина рэцэптары, верагодна, функцыянальнага ў большасці выпадкаў чалавечага нарколепсии. Можа, такім чынам, можна кіраваць аналагаў або агонистов рэцэптараў у дадатак да недастаткова нейротрансмиссии гипокретина. Гипокретина антаганісты, магчыма, таксама пажадана гіпнатычнага ўласцівасці.

Той факт, што hypocretins актыўны ўдзел ва нарколепсии таксама адкрывае новыя шляхі даследаванняў у галіне фундаментальных даследаванняў сну. Нервовай сістэмы нейромедиаторов займае ўнікальнае становішча на нейроанатомические ўзроўню для мадуляцыі aminergic і холинергической перадачы. Некаторыя з гэтых прагнозаў, верагодна, будуць больш важнымі, чым іншыя, і праблема ў наступным дзесяцігоддзі будзе заключацца ў стварэнні функцыянальнай значнасці. Адпаведныя ролі Hcrtr1 і Hcrtr2 (97) і адносіны з нейронавай дэгенерацыі паведамілі ў базальнога пярэдняга мозгу і міндаліны з нарколепсией сабак (94) таксама мае патрэбу ў далейшым удакладненні. Нарколепсия Быўшы, у асноўным характарызуецца парушаная дзяржаўная арганізацыя сну, гипокретина клеткі могуць мець вырашальнае значэнне каардынатараў цыкл сну з дапамогай сваіх моноаминергических прагнозы.

Табліца 1: некалькі вех ў даследаванні і лячэння нарколепсии

1877 Першае апісанне ў медыцынскай літаратуры (100)
1880 Желино называюць засмучэннем "нарколепсия" (28)
1902 Loewenfeld прыдумаў тэрмін "катаплексии" (53)
1935 Першае выкарыстанне амфетамінаў для лячэння нарколепсии (87)
1960 Апісанне пачатку сну перыядамі REM ў нарколепсией тэме (99)
1970 Апісанне Некалькі выпрабаванняў затрымка (15, 90)
1973 Першы даклад нарколепсией сабакі (47, 72)
1983 Асацыяцыя нарколепсии з HLA-DR2 (37)
1985 моноаминергических і холинергических дысбаланс у нарколепсии (7, 80)
1992 Асацыяцыя нарколепсии з HLA-DQB1 * 0602 (56, 63)
1998 Вызначэнне hypocretins / orexins і іх рэцэптараў (18, 93)
1999 гипокретина мутацыі выклікаюць нарколепсии ў мышэй і сабак (16, 51)
2000 правах нарколепсии таксама звязана з гипокретина дэфіцыту (81)

Спіс літаратуры

1. Адди В. ідыяпатычнай нарколепсии: GENERIS хваробы спецыяльнай; з заўвагі аб механізме сну. Мозг, 49: 257-306, 1926.
2. Акимото H, Honda Y, Такахасі Ю. Фармакатэрапія ў нарколепсии. Хвароба Nerv. Sys, 21:. 704-706, 1960.
3. Олдрич MS, Холлингсворт Z, Пені JB. Дофамин-рэцэптар авторадиографии з чалавечага мозгу нарколепсией. Неўралогія, 42: 410-415, 1992.
4. Олдрич MS, Prokopowicz G, K Ockert, Холлингсворт Z, Пені JB, Альбін "Свабода". Нейрохимические даследавання чалавечага нарколепсии: альфа-адрэнэргічныя рэцэптараў авторадиографии з чалавечых нарколепсией мозгу і ствала мозгу. Спі, 17: 598-608, 1994.
5. Олдрич MS. Узрост якога набліжаецца да нарколепсии-катаплексии. Prog. Neurobiol, 41:. 533-541, 1993.
6. Андрэас-Цыц, Келлер E, S Шольц, Альберт E, B Рот, Nevsimalova S, Сонька Да, Р Docekal, Ivaskova E, H Шульц, Гейслер П. DR 2 адмоўных нарколепсии. The Lancet, 2 (20 верасня, 1986): 684-685, 1986.
7. Бэйкер-T, Дземянцей туалет. Нейрохимические парушэнні ў сабачай мадэль нарколепсии / катаплексии сіндром: наступствы для асноўных механізмаў сну. Паміж. Кангрэс сну Res, 4:. 33, 1983.
8. Бэйкер TL, Дземянцей туалет. Canine нарколепсии-катаплексии сіндром: аргументы на карысць атрымаў у спадчыну моноаминергических-холинергических дысбаланс, стр. 199-233. У: Макгінці DJ, Друкер-Колін R, Морысан, Parmeggiani PL (рэдакцыя). Мазгавыя механізмы сну. Нью-Ёрк, Крумкач ​​Прэс, 1985.
9. Бэйкер TL, Фоц А.С., Макнерни V, Mitler М.М., Дзяменцьеў туалет. Canine мадэль нарколепсии: генетычныя дэтэрмінанты і развіцця. Вопыт. Neurol, 75 (3):. 729-42, 1982.
10. Більярд М, Pasquie-Magnetto V, Хекман М, Carlander B, Besset, Більярд М. Сям'я даследаванняў у нарколепсии. Спі, 17: S-54-S-59, 1994.
11. Більярд М, Seignalet Дж. Надзвычайны асацыяцыі паміж HLA-DR2 і нарколепсии. Lancet, 1: 226-227, 1985.
12. Беме R, T Бэйкер, Меффорд я, Barchas J, Дземянцей туалет, Ciaranello Р. Нарколепсия: холинергических рэцэптараў змены ў жывёл мадэлях. Жыццё навук, 34:. 1825-1828, 1984.
13. Бауэрсокс S, T Килдафф, Фол-K, Дземянцей туалет, Ciaranello РД. Мозг ўзроўні рэцэптара допаміна падвышаны ў сабак нарколепсии. Brain Res, 402:. 44-48, 1987.
14. Carlander B, Eliaou JF, Більярд М. Аутоіммунные гіпотэзы ў нарколепсии. Neurophysiol. Клін, 23. 15-22, 1993.
15. Carskadon М. А., Дзяменцьеў туалет, Mitler М., Рот T, Уэстбрук PR, Кіна С. Кіраўніцтва па некалькі тэст часу чакання сну (MSLT): стандартная мера дрымотнасці. Сон, 9: 519-524, 1986.
16. Chemelli RM, Вілі JT, Синтон CM, Elmquist JK, Скаммелл T, Лі С, Рычардсана Ю.А., Уільямс SC, Сюн Y, Kisanuki Y, Fitch TE, Наказато М, Hammer RE, Saper CB, Янагисава М. Нарколепсия ў мышэй орексин накаўтам : малекулярная генетыка сну рэгулявання. Сотавы, 98: 437-451, 1999.
17. Дэніелс LE. Нарколепсии. Медыцына, 13 (1): 1-122, 1934.
18. Дэ Lecea L, Килдафф TS, Пейроні C, Гао ВР, Фае PE, Дэниелсон PE, Фукухара C, Баттенберг ELF, Gautvik В.Т., Барлетт FS, Франкель WN, Ван Дэн Pol, Блюм FE, Gautvik КМ, Саткліф JG. Hypocretins: гіпаталамус канкрэтных пептыдаў з neuroexcitatory дзейнасці. Proc. Natl. Акад. Sci. ЗША, 95: 322-327 1998 года.
19. Дын Р., Килдафф TS, Дземянцей туалет, Grumet FC. Нарколепсия без унікальнага класа MHC асацыяцыі антыгенаў II: Даследаванні ў сабачай мадэлі. Hum. Immunol, 25. 27-35, 1989.
20. Дземянцей туалет, Carskadon М, Лей Р. Распаўсюджанасць нарколепсии II. Сон Res, 2:. 147, 1973.
21. Дземянцей туалет, Zarcone V, Варнер В. Распаўсюджанасць нарколепсии. Сон Res, 1:. 148-149 1972 года.
22. Эдвардс CA, S; Сантер, D; Мэрфі, кг; Ghatei, М.; Блюм, SR. Уплыў orexins ад прыёму ежы: у параўнанні з neuropetide Y, меланін-абагачальнага гармонаў і Галанин. Дж. Эндокринол, 160:. R7-R12 1999 года.
23. Эліс-М, Hetisimer AH, румяныя Д.А., Хансен SL, Kronmal GS, МакКлелланда E, Кінта-L, Drayna D, M Aldrich, Миньо Э. HLA класа II гаплотипов і аналізу паслядоўнасці падтрымкі ролю DQ ў нарколепсии. Иммуногенетики, 46: 410-417, 1997.
24. Фаулл KF, Zeller-DeAmicis LC, L Радая, Бауэрсокс С.С., Бэйкер TL, Килдафф TS, Дземянцей туалет. Біягенных амінаў у канцэнтрацыі мозг нармальных і нарколепсией іклоў: бягучае стан. Сон, 9 (1): 107-106, 1986.
25. Фішэр Ф. Epileptoide schlafzustände. Arch. für Psychiatl, 8. 200-203, 1878.
26. Фоц, Mitler М, Кавалли-Сфорца L, Дземянцей туалет. Генетычныя фактары ў сабачай нарколепсии. Сон, 1 (4): 413-421, 1979.
27. Фредериксон S, Carlander B, M Більярд, спасылка H. CSF імуннай зменнай у пацыентаў з нарколепсией. Acta. Neurol. Scand, 81:. 253-254, 1990.
28. Желино Дж. Дэ ла narcolepsie. Бюлетэнь дэ hôpitaux. 53: 626-628, 1880.
29. Желино JBE. Дэ ла narcolepsie. Surgères, Шаранта-Inférieure: Imprimerie дэ Surgères, 64, 1881.
30. Guilleminault C, Grumet С. HLA-DR2 і Нарколепсия: не ўсе нарколепсией-cataplectic пацыентаў DR2. Immunol чалавек, 17:. 1-2, 1986.
31. Guilleminault C, E Миньо, Grumet FC. Сямейная мадэляў нарколепсии. The Lancet, 2 (8676): 1376-1379, 1989.
32. Хаганы JJ, Леслі РА, Patel S і інш. Орексин актывізуе блакітнага плямы стральбы клетак і павялічвае ўзрушанасць у пацукоў [У працэсе Цытата]. Proc. Natl. Акад. Sci. ЗША, 96 (19): 10911-6. 1999 год.
33. Хайнс, Джэксан, B, Оверенд, Р, Букінгемскі, RE, Уілсан, S, Tadayyon, М, Арка, JR. Уздзеянне адной і хранічных intracerebroventricular адміністрацыі orexins па кармленні ў пацука. Пептыдаў, 20 (9): 1099-1105, 1999.
34. Hishikawa Y, Nan'no H, Татибана М. характар ​​атакі сну і іншыя сімптомы нарколепсии. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol, 24:. 01/10, 1968.
35. Хобсон JA, Маккарли RW, Wyzinski PW. Сон цыкла ваганняў: ўзаемныя разраду на два ствала мозгу нейронных груп. Навукі, 189: 55-58, 1975.
36. Honda Y, Асака, Танимура М, Furusho Т. генетычнае даследаванне нарколепсии і празмернай дзённай дрымотнасці ў 308 сем'яў з нарколепсией або павышаная санлівасць пробанда. У: Guilleminault C, E Lugaresi (рэдакцыя). Рэжым сну / Абуджэнне Хваробы: натуральнай гісторыі, эпідэміялогіі і Long Term Evolution. Нью-Ёрк, Крумкач ​​Прэс, 1983.
37. Honda Y, Asake, Танака Y, Juji Т. дыскрымінацыі нарколепсии з дапамогай генетычных маркераў і HLA. Сон Res, 1 2. 254, 1983.
38. Honda Ю. Уводзіны ў "HLA ў нарколепсии". 01/10. У: У Honda, Juji T (рэдакцыя). HLA ў нарколепсии. 1988 год.
39. Харват T, Пейроні, C, Диано, S, Іваноў, "Астан-Джонса, G, Килдафф, TS, ван дэн Pol,. Гипокретина (орексин) актывацыі і синаптических інервацыі блакітнага плямы норадренергической сістэмы. J. Comp. Neurol, 415 (2):. 145-159, 1999.
40. Іда T, Накахара K, T Катаяма, Муракамі N, Наказато М. Уплыў бакавых церебровентрикулярных ін'екцыі апетыт stinulating нейропептида, орексин і нейропептида Y, на розныя паводніцкіх дзейнасці пацукоў. Brain Res, 821:. 526-529, 1999.
41. Жуве М. Recherche сюр ле структур nerveuses інш Les mecanismes адказныя дэ differentes фаз дзю Sommeil physiologique. Arch. Itali. Біялагічных навук, 100:. 125-206, 1962.
42. Juji T, Сатаке M, Y Honda, ДГІ Ю. HLA антыгенаў ў японскіх пацыентаў з нарколепсией. Усе пацыенты былі DR2 станоўчым. Тканкавых антыгенаў, 24: 316-319, 1984.
43. Karczmar AG, Лонг В.Г., Дэ Каролис С. фармакалагічных мадэлі парадаксальнага сну: роля холинергических і моноаминергических сістэмы. Фізіялогія. Паводзіны, 5. 175-182, 1970.
44. Килдафф T, Бауэрсокс С.С., Kaitin К.I., Бэйкер TL, Ciaranello РД, Дземянцей туалет. Мускариновых холинергических рэцэптараў і сабак мадэль нарколепсии. Сон, 9: 102-107, 1986.
45. Kirchgessner А.Л., Лю М. орексин сінтэз і рэакцыі ў кішачніку. Нейрон 24 (4): 941-951.
46. Клейтман Н. сну і няспання. Лондан: Універсітэт Чыкага Прэс, 552, 1963.
47. Knecht CD, Олівер Дж., Реддинг R, R Selcer, Джонсан Г. Нарколепсия ў сабаку і котку. J. Am. Вет. Медыцына Дацэнт, 162 (12):. 1052-3, 1973.
48. Kushida CA, Бэйкер TL, Дземянцей туалет. Электроэнцефалографические корреляты cataplectic нападаў у нарколепсией іклы. Электра. Clin. Neurophysiol, 61. 61-70, 1985.
49. Лэнгдон N, валійцы К.I., Ван Дам М, Воган RW, Паркс Д. Генетычныя маркеры ў нарколепсии. Lancet, (2): 1178-1180, 1984.
50. Лі R, E Миньо, Faraco J, Kadotani H, J Cantanese, Чжао B, Лін X, L Хинтон, Острандер E, D Паттерсон, дэ Йонг П. Будаўніцтва і характарыстыка васьміразовы залішніх сабака геномной бактэрыяльных штучных храмасом бібліятэкі. Геноміка, 58 (1): 9-17, 1999.
51. Лін L, Faraco J, Лі R, Kadotani H, Роджерс W, X Лін, Цю X, дэ Йонг PJ, Nishino S, Миньо Э. сабак засмучэнне сну нарколепсия выклікаецца мутацыяй ў гипокретина (орексин) рэцэптараў 2 гена. Сотавы, 98 (3): 365-76, 1999.
52. Лопес М, Senaris, R, Гальего, R, Гарсія-Кабальеро, Т, Лага, F, Сеоун, L, Casanueva, F, Дьегес, С. орексин рэцэптараў выяўляюцца мазгавога рэчыва наднырачнікаў пацукоў. Эндакрыналогіі, 140 (12): 5991-5994, 1999.
53. Lowenfeld Л. Прыбяры Narkolepsie. Мунка. Медыцына Wochenschr, 49. 1041-1045, 1902.
54. Lubkin М, Стрикер-Krongrad А. Незалежны харчавання і метабалізму дзеянні orexins ў мышэй. Biochem. Biophys. Res. Commun, 253 (2):. 241-245, 1998.
55. Лукас Я.А., Фоц А.С., Дзяменцьеў туалет, Mitler ММ. Цыкл сну арганізацыі ў нарколепсией і нармальных сабак. Фізіялогія. Паводзіны, 23 (4):. 737-743, 1979.
56. Мацуки K, Grumet FC, Лін X, Guilleminault C, Дземянцей туалет, Миньо Э. DQ, а не DR гена знакі ўспрымальнасць да нарколепсии. The Lancet, 339: 1052, 1992.
57. Мацуки K, Honda Y, Juji Т. дыягнастычныя крытэры для нарколепсии і HLA-DR2 частот. Тканкавых антыгенаў, 30: 155-160, 1987.
58. Мацуки K, Juji T, Y. Honda імуналагічныя асаблівасці нарколепсии ў Японіі. 150-157. У: У Honda, Juji T (рэдакцыя). HLA ў нарколепсии. Берлін, Springer-Verlag, 1988.
59. У Меффорд, Бэйкер TL, Беме R, Фоц А.С., Ciaranello РД, Barchas JD, Дземянцей туалет. Нарколепсия: біягенных амінаў дэфіцыту ў жывёл мадэлях. Навукі, 220: 629-632, 1983.
60. Миньо E, Бэл РА, Rattazzi C, M Ловетт, Grumet FC, Дземянцей туалет. Імунаглабуліну ўключэнне як паслядоўнасць звязаная з сабачымі нарколепсии. Спі, 17 (8): S68-S76, 1994.
61. Миньо E, R Гайдук, Grumet FC, чорны J, Guilleminault С. HLA DQB1 * 0602 звязаны з катаплексии ў 509 нарколепсией пацыентаў. Спі, 20 (11): 1012-1020, 1997.
62. Миньо E, Кимура, Lattermann, Лін X, S Yasunaga, Мюлер-Экхардт G, Rattazzi С, Лін L, C Guilleminault, Grumet FC, Майер G, Дземянцей туалет, Андерхилл П. Шырокая HLA класа II даследаванні ў 58, не DRB1 * 15 (DR2) пацыентаў з нарколепсией катаплексии. Тканкавых антыгенаў, 49: 329-341, 1997.
63. Миньо E, Лін X, Арригони J, Macaubas C, аліўкавы F, J Hallmayer, Undershill P, Guilleminault C, Дземянцей туалет, Grumet FC. DQB1 * 0602 і DQA1 * 0102 (Dq1) лепш, чым DR2 маркераў для нарколепсии ў каўказскай і чорных амерыканцаў. Сон, 17: S60-S67, 1994.
64. Миньо E, Лін X, Калил J, Джордж С, Сінгх S, M Більярд, Montplaisir J, J Арригони, Guilleminault C, Дземянцей туалет, Grumet FC. DQB1-0602 (DQwl) няма ў самых не-DR2 narcoleptics Каўказа. Спі, 15 (5): 415-422, 1992.
65. Миньо E, Лін, L, Риша, N, Honda, Y, Фернандэс-Винья, М, Juji, Т, Grumet, FC, Мікі, Т. Вызначэнне нарколепсии новы падтып успрымальнасці HLA, HLA DQB1 * 0301. Спі, 22 (Дадатак 1): 121, 1999.
66. Миньо E, S Nishino, Guilleminault C, Дземянцей туалет. Модафинил звязваецца з носьбітам допаміна паглынанне сайт з нізкім сродством. Спі, 17: 436-437, 1994.
67. Миньо E, Рэно, Nishino S, Арригони J, Guilleminault C, Дземянцей туалет. Canine катаплексии з'яўляецца пераважна кантралюецца адрэнэргічныя механізмаў: пасведчанне з дапамогай моноаминов селектыўныя інгібітары паглынання і выпуску ўзмацняльнікі. Психофармакологии, 113 (1): 76-82, 1993.
68. Миньо E, Tafti М, Дземянцей W, Grumet FC. Нарколепсия і імунітэт. Adv. Neuroimmunol, 5:. 23-37, 1994.
69. Миньо E, Ван C, C Rattazzi, Гайзер C, M Ловетт, Guilleminault C, Дземянцей туалет, Grumet FC. Генетычная сувязь аўтасомна-рецессивный нарколепсии сабак з імунаглабулінаў цяжкай ланцугу выключальніка тыпу сегмента. Proc. Natl. Акад. Sci. ЗША, 88 (8): 3475-3478, 1991.
70. Миньо Э. Генетычнае і сямейныя аспекты нарколепсии. Неўралогія, 50 (Дадатак 1): S16-S22, 1998.
71. Мілер Дж., Фаулл KF, Бауэрсокс С.С., Дземянцей туалет. CNS моноаминов і іх метабалітаў ў сабачай нарколепсии: рэплікацыя даследаванні. Brain Res, 509:. 169-171, 1990.
72. Mitler М.М., Бойс BG, Кэмпбел L, Дземянцей туалет. Нарколепсия-катаплексии ў сукі. Вопыт. Neurol, 45 (2):. 332-40, 1974.
73. Mitler М.М., Дзяменцьеў туалет. Даследаванні сну на сабачых нарколепсии: карціны і цыкл параўнанняў паміж пацярпелымі і нармальных сабак. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol, 43 (5):. 691-9, 1977.
74. Motoyama М, Килдафф TS, Лі BSM, Дземянцей туалет, Макдевитт HO. Палімарфізму даўжыні рестрикционных фрагментаў у сабачай нарколепсии. Иммуногенетики, 29: 124-126, 1989.
75. Мюлер-Экхардт G, Майер-Эвэрт K, Шендел D, Рейнекер F, G Multhoff, Мюлер-Эккарда С. HLA і нарколепсии ў нямецкае насельніцтва. Тканкавых антыгенаў, 28: (1) 63-169, 1986.
76. Намбу T, Сакураи, Т, Мизуками, Да, Хосоя, Y, Yanasigawa, М, Гото, К. Размеркаванне орексин нейронаў ў мозгу пацукі дарослых. Brain Res, 827:. 243-260, 1999.
77. Нили S, R Розенберг, Spire J, J Антэль, Арнасон В. HLA антыгенаў ў нарколепсии. Неўралогія, 37: 1858-1860, 1987.
78. Nishino S, Арригони J, J Shelton, Дземянцей туалет, Миньо Э. Desmethyl метабалітаў серотонинергической інгібітараў паглынання больш магутным для падаўлення сабак катаплексии чым іх злучэнняў бацькоў. Спі, 16 (8): 706-12, 1993.
79. Nishino S, Мао J, Sampathkumaran R, J Shelton, Миньо Э. Павелічэнне дофаминергической перадачы пасярэднікам абуджэння садзейнічання эфектаў стымулятараў ЦНС. Сон даследаванняў у Інтэрнэце, 1:. 49-61, http://www.sro.org/1998/Nishino/49/ 1998 года.
80. Nishino S, Миньо Э. Фармакалагічныя аспекты чалавечай і сабачай нарколепсии. Prog. Neurobiol, 52: 27-78, 1997.
81. Nishino S, B Рыплі, Овер S, Ламмерс GL, Миньо Э. гипокретина (орексин) перадачы ў чалавечым нарколепсии. The Lancet, 355: 39-40, 2000.
82. Nishino S, M Tafti, Рыд М., Шэлтан J, Зигеля JM, Дземянцей туалет, Миньо Э. цягліц атаніі выкліканая холинергической стымуляцыі базальнога пярэдняга мозгу: наступствы для патафізіялогіі сабак нарколепсии. J. Neurosci, 15 (7 Pt 1):. 4806-14, 1995.
83. Паркс JD, Лэнгдон N, Блакаванне С. нарколепсии і імунітэт. Br. Медыцына Часопіс, 292: 359-360, 1986.
84. Пэліных Z, Guilleminault C, N Рыш, Grumet FC, Миньо Э. HLA-DQB1 * 0602 гомозиготности павялічвае адносны рызыка для нарколепсии, але не цяжкасці захворвання ў двух этнічных груп. Тканкавых антыгенаў, 51: 96-100, 1998.
85. Пейроні C, Тай DK, ван дэн Поль, дэ Lecea L, Хеллер HC, Саткліф JG, Килдафф TS. Нейроны, якія змяшчаюць гипокретина (орексин) праекту на некалькі нейронных сістэм. J. Neurosci, 18 (23):. 9996-10015, 1998.
86. Пуаро G, J Монплезир, Décary F, D Momège, Лебрэн А. HLA антыгенаў ў нарколепсии і ідыяпатычнай цэнтральнай нервовай. Сон, 9 (1): 153-158, 1986.
87. Принцметала М, Bloomberg В. выкарыстання бензедрин для лячэння нарколепсии. J. Am. Медыцына Дацэнт, 105. 2051-2054, 1935.
88. Rechschaffen, Дзяменцьеў В. Даследаванні па адносінах нарколепсии, катаплексии і спаць з нізкім напружаннем выпадковых ЭЭГ. PP 488-505. У: Кети S, Эвартс E, H Уільямс (рэд.). Сон і змененых станаў прытомнасці. Балтымар, Уільямс і Вілкінс, 1967.
89. Рыд М., Tafti М, Nishino S, R Sampathkumaran, Зигеля JM, Дземянцей туалет, Миньо Э. Мясцовая адміністрацыя дофаминергических прэпаратаў у вентрального вобласці покрыўкі мадуляваць катаплексии ў нарколепсией сабак. Brain Res, 733:. 83-100, 1996.
90. Рычардсан GS, Carskadon М.А., Флагг W, ван дэн Hoed J, Дземянцей туалет, Mitler ММ. Празмерная дзённая дрымотнасць ў чалавека: некалькі вымярэнняў часу чакання сну ў нарколепсией і кіравання суб'ектаў. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol, 45:. 621-627, 1978.
91. Рот В. нарколепсии і Гиперсомния. Базэль: Каргер, П. П. 310, 1980.
92. Рубін Р., Хадждюкович. RM, Mitler ММ. HLA DR2 сувязі з празмернай дрымотнасці ў нарколепсии не generatize да апноэ ў сне і не суправаджаецца сістэмных аутоіммунных парушэнняў. Clin. Immunol. Immunopathol, 49:. 149-158, 1988.
93. Сакурай Т, Амэмия, Ишиль М., і інш. Orexins і орексин рэцэптараў: сям'я гипоталамических нейропептидов і G-вавёркамі рэцэптары, якія рэгулююць харчовыя паводзіны. Сотавы, 92: 573-585, 1998.
94. Зигель JM, Nienhuis R, S Gulyani, Ауян S, У М.Ф., Миньо E, Швейцарыя RC, McMurry G, Корнфорд М. нейронавыя звод ў сабачай нарколепсии. J. Neurosci, 19 (1):. 248-257, 1999.
95. Сінгх S, Джордж C, M Krygger, Юнг Дж. Генетычная неаднароднасць ў нарколепсии. The Lancet, 335: 726-727, 1990.
96. Салодкі DL, як; Білінгтон, CJ, Коц, СМ. кармлення адказ на цэнтральнай orexins. Brain Res, 821:. 535-538, 1999.
97. Trivedi P, Ю. Н, Макнэйл DJ, Ван дэр Pleog LH, Гуань XM. Размеркаванне орексин мРНК рецептора ў мозгу пацукоў. FEBS латыш, 438 (1-2). 71-75, 1998.
98. Ван Эканомія С. Сон як праблемы лакалізацыі. Дж. Nerv. Мент. Хвароба, 71 (3): 249-259, 1930.
99. Фогель Г. даследаванняў у псіхафізіялогіі мары III. Мара аб нарколепсии. Arch. Генерал псіхіятрыі. 3: 421-428, 1960.
100. Вестфалія С. Eigenthümliche MIT Einschläfen verbundene Anfälle. Arch. Psychiat, 7:. 631-635 1877 году.
101. Уілсан Сак. Narcolepsies. Штогадовы кангрэс дац. Phys, 3 чэрвеня. 63-109, 1927.
102. Яманака, Сакураи, Т, Katsumoto, Т, Янагисава, М, Гото К. Хранічны intracerebroventricular адміністрацыі орексин-пацукам павялічвае спажыванне ежы ў дзённы час, але не ўплывае на вагу цела. Brain Res, 849:. 248-252, 1999.
103. Yoss RE, Дэйлам DD. Крытэры для дыягностыкі сіндрому нарколепсией. Proc. Персанал Знаёмцеся Майо, 32: 320-328, 1957.
104. Yoss RE, Дэйлам DD. Лячэнне нарколепсии з риталин. Неўралогія, 9: 171-173, 1959.