Originile Proiectul Genomului Uman

Introducere

Aplicatii mai vechi si cel mai evident de cercetare genomului sunt teste pentru boli genetice, dar utilizeaza mai putin evidente de diagnostic se poate dovedi cel putin la fel de important, cum ar fi foloseste medico-legale pentru a stabili identitatea (pentru a determina paternitate, pentru a legatura intr suspecti de dovezi fizice de viol sau omor, sau ca o moleculara "caine tag-ul" in armata). Genome Research, de asemenea, promite sa gaseasca rapid gene, ceea ce face abordarea genetice atractiv ca un prim pas in studiul nu numai de boli complexe, dar, de asemenea, de functia biologica normala. Fiecare noua gena este o tinta potentiala pentru dezvoltarea de droguri - pentru a remedia problema atunci cand sunt clasificate, sa-l inchida, pentru a atenua sau amplifica expresia sa, sau pentru a schimba produsul sau, de obicei, o proteina. Gasirea unei gene da anchetatorii un maner molecular privind problemele care s-au dovedit greu de rezolvat.

Credinta ca o analiza sistematica a structurii ADN-ului se va dovedi a fi un instrument puternic de cercetare sta la baza rationamentul din spatele proiectului genomului. Credinta ca aceasta putere stiintifica se va traduce prin produse, locuri de munca si sta la baza bogatiei investitiilor recente substantiale in companiile private de pornire genomului de cercetare si diversificarea de firmele de cercetare farmaceutica si agricultura in Genome Research.

Proiectul genomului uman a fost suportat de tehnologie, a crescut intr-o birocratie stiinta in Statele Unite si in intreaga lume si este acum transformat intr-o intreprindere hibrid academice si comerciale. Urmatoarea faza a proiectului promite sa Veer mai drastic fata de aplicatii comerciale, care exploateaza corpul rapid tot mai mare de cunostinte despre structura ADN-ului la exercitarea de beneficiile practice.

Ideea ca cele mai multe informatii genetice este incorporat in secventa de ADN-ului bazei de perechi de cromozomi care contine este un principiu central al geneticii moderne. O analogie dur este acela de a asemui codul genetic al unui organism de cod de computer. Scopul proiectului genomului, in acest limbaj, este de a identifica si cataloga 75000 sau mai multe fisiere (gene) in software-ul pe care construirea directa a unei auto-modificarea si sistem de auto-replicare - un organism viu. Principala justificare stiintifica pentru proiectul genomului nu este ca ea va explica tot de biologie. Prin analogie software-ul, studiind structura a ADN-ului nu se poate aborda direct problemele de hardware - celule si organe - sau de retele - interactiuni sociale si de mediu. Biologie-a de la inceputurile sale, in mod clar importanta de adaptabilitate. Complexitatea creierului si conexiunile sale, cu zeci de miliarde de celule si de trilioane de conexiuni, sau adaptabilitatea imensa a sistemului imunitar, ca raspuns la amenintarile nenumarate externe (inclusiv organisme infectioase) si a intreruperilor de interne (inclusiv cancer), face clar faptul ca corpul uman este mai mult decat simpla exprimare a zeci de mii, sau chiar sute de mii, de gene. Dar genele sunt importante, iar studiul directa a ADN-ului este in curs de dezvoltare ca cea mai rapida cale de a descoperi gene, intelegerea actiunile lor si interactiunile si valorificarea puterea lor de a utilizari practice.

Proiectul genomului este premisa pe afirmatia ca hartile genetice si noile tehnologii vor fi printre cele mai utile abordari stiintifice a unor fenomene extrem de complexe biologice, nu ca aceste harti vor fi la sfarsitul anului biologie. Proiectul genomului este o initiativa de infrastructura biologic, care decurg din faptul ca anchetatorii multe folosind abordari genetice pentru a explora pustie biologic necesitatea de a incepe construirea unor drumuri si poduri. Studiul de structura ADN-ului promisiuni unapologetically explicatii reductioniste a unor fenomene biologice, urmarirea cauzele bolii, de exemplu, la mutatii in gene identificate - care este, schimbari identificabile in structura ADN-ului, care afecteaza functia biologica. Acest lucru nu ar trebui sa fie confundate, insa, cu un determinism genetic simplist, cu toate bagajele istorice si politice. Intr-adevar, studiul de o mai mare varietate de gene, bolilor si a functiilor biologice vor risipi cu siguranta simpla-minded predari a functiei genei, coplesitoare-l cu exemple concrete multitudine de complexitate biologice care sfideaza explicatia de lanturi liniare de cauzalitate. Genele vor fi, totusi, in cele mai multe noduri ale retelelor de cauzalitate asociate cu fenomene interesante biologice si structura ADN-ului de stabilire este una dintre cele mai sigure moduri mai rapide si pentru a sonda acestor retele. Gene harti sunt esentiale pentru acest proces, proiectul genomului este menita sa furnizeze aceste harti.

Administratorii de stiinta si membri ai Congresului, care pastorea bugetele pentru cercetare genomului (si omologii lor din alte tari si organizatii internationale), a sprijinit proiectul, nu numai datorita beneficiilor sale medicale, dar si pentru ca l-au vazut ca un vehicul pentru avansul tehnologic si crearea de locuri de munca si bogatie. Motivul principal pentru politica de cercetare genomului a fost exercitarea de harti genetice ca instrumente stiintifice pentru a cuceri bolii, dar dezvoltarea economica a fost o explicit, in cazul in filiala, gol.

Rezultatele proiectului genomului de la confluenta a afluentilor acestui ciclu de studii, prin mai multe provincii. Conceptia tehnica a proiectului genomului deriva in primul rand de la precedentele in biologie moleculara, dar povestea contine alte elemente majore - avansul si difuzarea de tehnologia informatiei, de restructurare a birocratiei stiintei si cresterea participarii de catre organizatii comerciale. O modalitate de a urmari aceste origini este sa povesteasca in faze de dezvoltare a proiectului genomului: cum a ajuns a inceput, cum a fost redefinite si modul in care este acum progreseaza. Istoria pot fi impartite in patru etape: originea ideii pentru un proiect de genomului uman (geneza), redefinire a obiectivelor sale (pe o perioada de conflict ideologic niciodata complet rezolvate), aparitia intr-o birocratie in SUA si in alte cateva natiuni (era Watson) si transformarea intr-o intreprindere guvern-industrie (inca in curs).

Originile idee

Proiectul genomului cuprinde acum trei obiective principale tehnice: harti genetice pentru a identifica legatura succesiune de zone de cromozomi care prin genealogia; harti fizice din regiunile cromozomiale mari, pentru a permite studiu direct de structura ADN-ului, in cautare de gene, precum si informatii substantiale secventa de ADN, care sa permita corelarea modificarilor ADN-ului, cu modificarile in functia biologica. In cazul in istorie au fost logic, atunci proiectul genomului ar fi crescut de la o discutie de fiecare la randul sau, si cum pentru a le aduce impreuna intr-un plan coerent. Istoria nu este logic, totusi, si a fost ADN-ului secventiere tehnologie, mai degraba decat de cartografiere legaturii genetice care a dat nastere la ideea unui proiect genomului uman.

Trei persoane independent propus public la secventa genomului uman intregul, care este, care decurg ordinea de baze ADN-ului care contine toate cromozomi umane. De fapt, acest lucru va, ca si alte harti biologice, sa fie un genom compozit sau de referinta, dupa cum exista o variatie considerabila intre indivizi. In timp ce ordinea de gene si segmente de cromozom este, in general, destul de stabila, aceasta este variatiile individuale, care sunt adesea de mare interes. Harti Gene ajutor de stabilire in structura de ansamblu, in timp ce biologie mult interesanta vine de la intelegerea modului in care variatiile veni si despre ceea ce le provoaca.

Tehnologia seminale care au condus la proiectul genomului a fost un grup de tehnici pentru a determina secventa de perechi de baze din ADN-ul. In 1954, la doar un an dupa Watson si Crick au descris structura dublu elicoidala a ADN-ului, George Gamow speculat ca secventa de ADN a fost o scrisoare de patru cod incorporat in ordinea de baza pairs.1 In 1975, Frederick Sanger a anuntat-o public uimit ca el a dezvoltat o modalitate de a determina ordinea de aceste perechi de baze efficiently.2 Alan Maxam si Walter Gilbert de la Harvard a dezvoltat independent o metoda complet diferita in acelasi an. Aceasta metoda a fost anuntat la geneticieni moleculare tarziu in vara anului 1975 de la conferinte stiintifice si difuzata dupa cum retete printre geneticieni moleculara pana la publicarea oficiala in 1977.3 O jumatate de deceniu mai tarziu, multe grupuri au inceput cu succes pentru a automatiza procesul, in America de Nord, Europa si Japonia. Primul prototip practic a fost elaborat de o echipa de la California Institute of Technology in 1986, sub conducerea lui Lloyd Smith, ca parte a unei echipe mari, in conformitate Leroy Hood.54 Acest prototip a fost rapid transformat intr-un instrument de comercial de Applied Biosystems, Inc, si. ajuns pe piata in 1987.

Noile tehnologii pentru secventierea ADN raspandit prin comunitatea de cercetare biomedicala ca fulgerul. Prin 1978, aceasta a devenit evident ca secventa de informatii necesare pentru a fi catalogate sistematic pentru a face acest lucru este util pentru comunitatea stiintifica. Ideea unei baze de date sa contina aceasta informatie a aparut ca o prioritate de la o intalnire de la Universitatea Rockefeller acel an. Dupa mai multi ani de discutii intense si adesea aprinse, baze de date gemene au fost stabilite in cadrul Laboratorului European de Biologie Moleculara din Heidelberg si ca GenBank de la Los Alamos National Laboratory.5 Aceste baze de date au fost stabilite la fel de computere personale au inceput sa dovedeasca puterea lor imensa in laboratoarele de biologie. Explozia a minicomputerelor in anii 1970 si microcalculatoare in 1980, a alimentat atentie informatiile secventa ADN-ului, deoarece metode de calcul au fost, evident, singura modalitate de a analiza potop de informatii secventa de ADN produse de secventiere techniques.6 Tehnologiile au fost astfel prezenti, dar a durat scanteia de o idee de a le utiliza ca parte a unui efort organizat de mare pentru a aprinde focul, din care a crescut proiectului genomului uman.

Robert Sinsheimer, apoi cancelar de la Universitatea din California, Santa Cruz (UCSC), gandit secventierea genomului uman, ca nucleu de o oportunitate de strangere de fonduri la sfarsitul anului 1984. El si altii a convocat un grup de oameni de stiinta eminenti pentru a discuta despre aceasta idee mai 1985.7 Acest atelier de lucru plantate ideea, desi nu a reusit in atragerea de bani pentru un institut de cercetare genomului in campusul de la UCSC. Fara sa stie despre workshop Santa Cruz, Renato Dulbecco de la Institutul Salk conceput de secventiere a genomului ca un instrument de a intelege originile genetice a cancerului. Dulbecco, un Premiu Nobel castigator biolog molecular, expus ideile sale in Columbus Day, 1985, si ulterior in alte prelegeri publice si intr-un comentariu pentru Science.8 Comentariul, publicat in martie 1986, a fost prima expunere la cunostinta publicului larg a ideii si a dat un impuls la ideea de plecare sau terte independente, de atunci deja colectarea de abur.

Charles DeLisi, care nu stia initial despre fie Santa Cruz atelierului sau prelegeri publice mediu Dulbecco, conceput de un efort concertat de a secventa genomului uman sub egida Departamentului de Energie (DOE). DeLisi au lucrat pe biologie matematica de la Institutul National al Cancerului, cea mai mare componenta a National Institutes of Health (NIH). Cum sa interpreteze secvente de ADN a fost una dintre problemele cu care a studiat, de lucru cu grupul T-10 de la Los Alamos National Laboratory din New Mexico (un grup de matematicieni si a altor persoane interesate in aplicarea matematicii si tehnici de calcul la intrebari biologice). In 1985, DeLisi a preluat conducerea Oficiului de DOE de Sanatate si Cercetare a Mediului, programul care au sprijinit cel mai biologie in cadrul Departamentului. Originile programului de biologie DOES trasate la Proiectul Manhattan, al doilea razboi mondial programului care a produs primele bombe atomice cu ingrijorarea cu privire la modul in care prejudiciul cauzat radiatii genetice.

In toamna lui 1985, DeLisi a fost citit un raport guvernamental proiect cu privire la tehnologiile pentru a detecta mutatii mostenit, o problema sacaitoare in studiul de copii la cei expusi la Hiroshima si Nagasaki bombe, atunci cand el a venit cu ideea unui program concertat de a secventa umane genome.9 DeLisi a fost pozitionat de a traduce ideea lui in bani si personal. In timp ce lui a fost difuzarea publica a treia idee, a fost conceptia DeLisi si statia de administratia sa in domeniul stiintei guvern, care a lansat proiectul genomului.

Redefinirea goluri tehnice

Biologi moleculara nu agrea ideea cu bratele deschise. In timp ce multi, in special cei care au studiat Genetica Medicala si mostenirea bolilor genetice, au fost entuziaste, comunitate mai mare de proteine??si biochimisti chiar geneticieni moleculare au fost mult mai sceptici. In anul 1986 a fost o perioada de regres si redefinirea pentru proiectul genomului. Valoarea minima a traiectoriei proiectului a venit la o intalnire de la Cold Spring Harbor Laboratory din iunie 1986. O sesiune tartita a fost chemat pentru a discuta despre editorial mediu Dulbecco. Walter Gilbert, care au fost infectate cu bug-ul Santa Cruz, prevazute o justificare pentru proiect si apoi a inceput sa descrie obiectivele sale tehnice si eticheta de pret. Discutia repede virat in politica de cercetare biomedicala - pericolele pe care le prezinta pentru proiectele mari bugete pentru a sprijini mici anchetator-initiat de cercetare (naveta spatiala a servit ca pictograma negative) si competenta discutabila a DOE pentru a rula un astfel de proiect. David Smith, in calitate de reprezentant DOE, sa confruntat cu o audienta mare parte ostil, desi el a primit, de asemenea, multe expresii privat de sprijin.

Controversa a provocat mai multe evenimente pe plan politic, iar dezbaterea sa mutat la Washington, DC. Institutul Medical Howard Hughes, care incepuse sa se interesat de proiect genomului, a organizat o bine-a participat pe forum pentru international in luna iulie 1986. In octombrie, NIH a gazduit o discutie in legatura cu o reuniune a Comitetului directorului sau consultativ. Aceste doua intalniri expuse ranchiuna considerabila in rindurile de biologi moleculare proeminente, dar au inceput, de asemenea, de cautare pentru un numitor comun si au pus bazele pentru o succesiune de doi ani de intalniri nenumarate care au redefinit proiectul genomului uman. Redefinirea a avut loc cel mai vizibil intr-un comitet al Consiliului National de Cercetare (NRC).

In septembrie 1986, doua proiecte au fost initiate pentru a studia ideea. NRC, cea mai mare bratul operational al Academiei Nationale de Stiinte, a aprobat un studiu. NRC a numit un comitet de cercetatori de prestigiu, prezidat de Bruce Alberts de la Universitatea din California, la San Francisco. Acest comitet studiu dezbatute puternic de meritele unui program stiintific concertate, care efectueaza in microcosmos dezbaterea transpare mai larg in comunitatea stiintifica.

Comitetul NRC a avut o abordare simt, cautati la etapele stiintifice si tehnice, care ar fi necesare pentru a construi harti complete ale genomului uman si pentru a face sens al informatiilor rezultate. Au inceput prin reunirea acestor tipuri diferite de construirea hartilor genetice la diferite organisme. Ideea de o harta umane legaturii genetice a crescut un loc de munca in virusuri, bacterii, drojdie de bere si alte organisme. Intelegere cheie a crescut de la o sursa de inspiratie 1978 partajata intre David Botstein, apoi la Institutul de Tehnologie din Massachusetts, si Ronald Davis de la Stanford. Intr-o discutie la Alta, Utah, au speculat faptul ca cercetatorii s-au gasit diferente naturale ADN-ului in randul persoanelor in familii, dintre care majoritatea nu ar duce neaparat la diferente clinic constatate, de a urmari succesiune de zone de cromozomi care prin aceste familii.

Fiecare persoana are o pereche din fiecare din cele 22 de non-sex chromosomes.10 Botstein Davis si a sugerat ca, daca diferentele detectabile ar putea fi gasite pentru regiunile cromozomiale discret, apoi s-ar putea da seama care dintre perechi de cromozomi fiecare parinte a fost mostenita de fiecare copil. O harta de astfel de diferente ar permite geneticieni pentru a determina locatia aproximativa de gene asociate bolii si a altor, chiar daca ei nu a avut nici indicii despre anterior de gena function.11 Pana la sfarsitul lui 1979, primul marcator de ADN-ul astfel a fost gasit de catre Arlene Wyman si Raymond alb, care lucreaza in Worcester, Massachusetts.12

Aceste markeri ADN eterogene au fost rapid utilizate pentru a vana pentru gene boala, demonstrand cartografiere gena de utilitate. Sa presupunem, de exemplu, faptul ca unii copii de o mama (sau tata) cu boala Huntington, de asemenea, sa dezvoltat ca adulti, in timp ce altele nu au facut. In cazul in care copiii au afectat toate mostenit ADN-ul din aceeasi regiune a cromozomului 4, in timp ce cele neafectate mostenit cealalta copie de faptul ca ADN-ul, acest lucru ar fi dovezi puternice ca ADN-ul statistice, in care cromozomul 4 regiune cuprinse boala Huntington. Acest lucru este exact ceea ce James Gusella si altele descoperite in 1983, atunci cand acestea legate de boala Huntington la varful cromozomului 4.13 Markerul ADN-au folosit pentru a urmari trecerea de cromozomul 4 din familii nu a fost gena in sine, ci o regiune din apropiere, care tocmai s-a intamplat sa difere in randul membrilor de familie, astfel incat anchetatorii ar putea spune cromozomi in afara. Gasirea gena in sine a avut un alt deceniu de munca grea, dar a fost in cele din urma de succes, care este posibil doar pentru ca legatura genetica a redus zona de ADN pentru a scana pentru ofensa mutation.14

Al doilea grup de tehnici de cartografiere centrate pe cataloagele structurale de fragmente de ADN-ului, mai degraba decat markeri pentru a urmari prin mostenire pedigree. Ideea generala a fost de a lua ADN-ul nativ cromozomiale, rupe-l in fragmente care ar putea fi copiate prin tehnici de clonare diferite si sa puna fragmentele de ADN, destul de bogat pentru a studia in laborator, inapoi in ordine. Daca acest lucru ar putea fi realizat pentru toate cromozomii, o data locatia unei gene au fost redus de legatura genetica, atunci ADN-ul din aceasta regiune ar fi deja fi depozitate intr-un congelator undeva, catalogate si gata pentru analiza directa.

Tehnici de cartografiere fizice au fost din nou derivat de la locul de munca privind virusi si bacterii, si, de pe la mijlocul anilor 1980, grupurile de pionierat sa mutat in construirea de harti fizice de organisme mai mari si mai complexe. Maynard Olson si colegii sai de la Universitatea Washington au fost de lucru pe o harta fizica de drojdie, care a fost un model foarte puternic pentru genetica a organismelor cu nucleate cells.15 In Cambridge, Marea Britanie, Alan Coulson, Sulston John si colegii lor au fost de lucru pe un Harta fizica a nematod, Caenorhabditis elegans C. elegans.16 au fost identificate de catre Sydney Brenner ca un model puternic de a aplica tehnici genetice pentru a studia dezvoltarea si comportamentul organismelor care contin organe diferentiate, inclusiv un primitiv nervos system.17 Ioan Sulston avut cartografiat neam de fiecare celula din corpul de un stadiu de dezvoltare, 1918 si altii de la Cambridge au trasat conexiunile de pe intregul system.19 nervos Desi genomi intreaga de drojdie si nematozi au fost doar de marimea unui cromozom uman singe, multi credeau ca similare tehnici s-ar dovedi aplicabil pentru intregul genom uman, mai mult decat un ordin de magnitudine mai mare. Perspectivele pentru cartografiere fizice luminat in 1987, atunci cand David Burke si Georges Carle, care lucreaza cu Maynard Olson, a dezvoltat o tehnica de a clona sute fragmente de ADN de mii de perechi de baze in lungime, reducand considerabil complexitatea de a construi pe scara larga fizice maps.20

Comitetul NRC a redefinit in cele din urma proiectul sa imbratiseze intregul set de harti genetice, acordarea unei importante mult mai mare de cartografiere legaturii genetice si cartografierea fizica decat ce priveste succesiunea. Acesta a subliniat, de asemenea, importanta altor organisme decat human.21 Comitetul a recomandat un buget anual de 200 milioane dolari pentru 15 ani, sustin recomandarile bugetul unui precedent DOE consultativ committee.22 Recomandarile buget ale celor doua rapoarte au fost destul de similare, dar in cazul in care consilierii DOE a cerut DOE sa preia conducerea, comisia NRC a recomandat numai ca exista o agentie de plumb si propovaduite NIH, DOE si FSN ca optiuni.

Biroul de Evaluare a Tehnologiei (OTA), proiect privind initiativa genomului uman a fost aprobat in aceeasi ora din aceeasi zi ca studiu de NRC. In timp ce comisia NRC conceput o strategie stiintifica si a facut recomandari specifice, raportul OTA concentrat mai mult pe politica (de ce Congresul ar trebui sau nu ar trebui sa sprijine). OTA intervievati activitate internationala si a locuit mult mai mult pe problemele de transferul de tehnologie, implicatiile etice si sociale ale cercetarii genomului, de cercetare si management.23 OTA doar diferenta de fond cu raportul NRC centrata pe notiunea de "agentie de plumb." OTA a avertizat ca in cazul in care o agentie de plumb insemnat de control al tuturor fondurilor, atunci alege una-ar invita razboi sangeros intre NIH si DOE, rezultatul cel mai probabil de care ar fi moartea a proiectului. OTA nu a oferit recomandari specifice, dar in marturie Congresului, a favorizat in mod clar un adevarat efort de colaborare a lucrat intre cele doua agentii, cu un grup de lucru mandatat de Congres ca optiune de rezerva in cazul in care agentiile nu au reusit sa produca un nivel acceptabil agreement.24

Proiectul genomului a crescut ca Phoenix din cenusa Cold Spring Harbor. Un viguros de doi ani Dezbaterea a culminat intr-o pereche de rapoarte care zambit pe, intr-adevar subliniat inevitabilitatea, harta genetica sistematic pe scara a genomului uman intregul. Urmatorul pas a fost de a traduce strategia stiintifica intr-un set de programe finantate de coordonate.

Stabilirea de programe de stat cu goluri Procesul

Prima mutare spre o birocratie genomului a venit in anul fiscal 1987 bugetul de DOE. DeLisi anularea 5.5 milioane dolari din fondurile deja alocate discretionare, reprogramare-le pentru programul sau recent conceput de cercetare genomului. Prima actiune Congresului a venit cu bugetele fiscale anul 1988, in timpul audierilor in primavara si vara anului 1987. DeLisi clarificat un program de cativa ani de finantare a cercetarii genomului prin Departamentul si apoi cu Oficiul pentru Casa Alba de Management si Buget. Acest lucru a fost incorporata in bugetul presedintelui si in mod corespunzator insusite, cu inceputul alocate cheltuielilor autoritate in octombrie 1987. Pe partea de NIH, nici o cerere de genomului finantarea cercetarii a intrat in bugetul solicitat Presedintelui, ci ca raspuns la intrebarile adresate de Credite Casa subcomitetului, James B. Wyngaarden, Director de NIH, a indicat ca ar putea folosi 30 milioane dolari pentru cartografierea genelor in cazul in care Congresul a ales sa corespunzatoare 500 milioane dolari sau mai mult decat presedintele a solicitat. Laureati ai Premiului Nobel James D. Watson si David Baltimore sa intalnit cu membrii si personalul din ambele Casa si comitete Senatului Credite mai 1987, in primul rand sa caute fonduri suplimentare pentru cercetare SIDA, dar Watson a cerut, de asemenea, pentru 30 milioane dolari in fonduri de cercetare genomului. Casa in mod corespunzator alocat 30 milioane dolari, dar Senatul alocat numai 6 milioane dolari, si un compromis intre casele imparti diferenta.

Proiectul genomului a fost astfel stabilita printr-o actiune a Congresului, atat la NIH si DOE, incepand cu bugetul 1988. DOE a avut mult timp inainte de a stabilit un program de birou genomului, in octombrie 1988, Wyngaarden Watson numit ca director asociat la NIH, responsabil de coordonarea cercetarii genomului. Fondurile alocate au fost recent sa fie cheltuite prin intermediul Institutului National de Stiinte Medicale Generale, in anii fiscali 1988 si 1989, dar biroul lui Watson a fost de a coordona aceste fonduri, cu peste 300 milioane dolari sunt cheltuiti pe genomului de cercetare in intreaga NIH. In octombrie 1989, Departamentul de Sanatate si Servicii Umane a infiintat Centrul National de Cercetare genomului uman la NIH, dandu-i autoritatea de a cheltui fondurile de cercetare in mod direct, incepand cu anul 1990 fiscal, mai degraba decat le-canal, prin Institutul National de Stiinte Medicale Generale.

National Science Foundation a avut un program de instrumentatie majore, interesele substantiale in instalatii de cercetare si animale genomului si rezistenta considerabila in biologie computationala, dar nu a aloca fonduri sau a crea o noua structura de gestionare.

SUA Genome bugete de cercetare de la NIH si DOE25 [Tabelul elimina]

In afara SUA, a unui program de genomului italian a inceput in mai 1987, tracing27 radacinile sale pentru a vorbi Renato Dulbecco pentru Ambasadei Italiei la Washington, DC, pe Columbus Day 1985.26 In URSS, Alexander Bayev si Andrei Mirzabekov a prezentat ideea pentru un program genomului la guvernare functionarilor in decembrie 1987, sprijin asigurat pentru un nou program dupa Bayev adresat Adunarii Generale a Academiei de Stiinte a URSS martie 1988 si a obtinut, ulterior, aprobarea din partea Consiliului de Ministri in December.27 Atunci cand URSS dizolvat, proiectul genomului supravietuit ca o componenta a programului de stiinta rus, unul dintre programele biologie cateva exercite in mod efectiv in domeniul cercetarii, in ciuda constrangerilor de resurse extrem de strans.

Eforturi speciale genomului a avut, de asemenea, radacini in Marea Britanie, 28 Comunitatea Europeana (CE), 29 Japonia, 30 France31 si Canada, 32 in plus fata de augmentarea Europene, altele de genetica umana research.33 latino-oameni de stiinta americani au format o retea regionala de a incuraja colaborarea in de cercetare genomului cu laboratoarele din America de Nord si Europa si intre ei, 34 si UNESCO a inceput o coordonare genomului program.35 Organizatia genomului uman a fost infiintata pentru a coordona toate aceste lucrari, printre oamenii de stiinta pe parcursul world.36 Proiectul genomului, astfel, a crescut rapid intr-un international efort sustinut de multe guverne si de CE. A existat un consens puternic cu privire la necesitatea de legatura genetica completa si harti fizice, si de acord general cu privire la necesitatea de noi tehnologii secventiere. A existat un dezacord, insa, cu privire la gradul in care pe scara larga secventiere ADN-ul ar trebui sa fie initiat si controverse simple despre cea mai buna strategie stiintifice sa continue eforturile in succesiunea pe scara larga.

Deoarece proiectul genomului a fost transformat dintr-o serie de intalniri si rapoarte, politica intr-un program stiintific actual, a adaugat mai multe obiective proces la lista existente de obiective tehnice majore. Un aspect distinctiv al proiectului genomului a fost atentia in mod explicit a dezvoltarii tehnologice in plus fata de stiinta. Atingerea obiectivelor tehnice depindea de noi tehnologii, precum si dezvoltarea de noi metode biologice, instrumente, automate si roboti, precum si a altor tehnologii noi care au devenit un obiectiv explicit.

Un angajament fara precedent pentru a sprijini cercetarea privind implicatiile sociale, juridice si etice ale genomului de cercetare a devenit obiectiv al doilea proces. Discutii despre implicatiile sociale ale geneticii umane au participat la dezbaterea din genomul etape mai devreme sale la Washington, si istoria eugeniei aruncat o umbra lunga dezbatere asupra genomului, in special in Europa de limba germana. Atat NRC si rapoartele OTA a recunoscut in mod explicit importanta problemelor sociale si etice -, precum si necesitatea de a le aborda cu capul pe masura ce proiectul genomului progresat. Conferinta de rezultat si de aceste lucrari a fost ea insasi un produs al acestui program, fiind finantat partial de catre DOE.

Asigurarea ca fructele de cercetare genomului au fost traduse rapid in aplicatii utile (si de acolo in locuri de munca si bogatia) au devenit un alt obiectiv proces pentru proiectul genomului uman. Chiar daca diferitele programe guvernamentale sa aratat mai sus au inceput sa se contureze, interesele private, de asemenea, a inceput sa mount-programe de cercetare genomului, unele dintre ele mai importante decat programele finantate din fonduri publice in tarile lor. In SUA, Institutul Medical Howard Hughes sa concentrat asupra problemelor de desen nu suficienta atentie din partea guvernului, concentrandu-se pe baze de date si de a ajuta sustine initierea al Organizatiei genomului uman pentru a coordona eforturile internationale. In Marea Britanie, Imperial Fondul de Cercetare a Cancerului a fost un partener egal cu guvernul Medical Research Council devreme, si privat Wellcome Trust a facut investitii si mai mari in cercetare noi genomului si centre de informatica in 1992 si 1993. In Franta, cele mai viguroase de cercetare efort genomului a fost sustinuta de Centrul d'Etude Polimorfismul Humain du (CEPH), care au format un parteneriat cu Asociatia Franceza Muscular Dystrophy privat pentru a stabili Genethon, un foarte automatizat de cercetare facilitatea de genomului afara Parisului. Acest efort a fost demarat rapid si dwarfed de cercetare guvernamentale genomului programului. In Japonia, Sagami Chimie Centrul de Cercetare si Kazusa ADN-ul Institutului de Cercetare de cercetare desfasurate in cadrul genomului fondurilor comune de la guvernele lor respective prefecturii, drepturi de autor de brevete, finantarea industriale si alte tipuri de sprijin privat. Desi aceste surse de finantare privata a avut o diversitate de echipamente comerciale, cele mai multe s-au format in traditia de institute de cercetare non-profit.

Eforturile internationale au fost unite intr-o dorinta de a impartasi harta si de date ADN secventa pe scara larga. Ideea din spatele harti gena a fost de a le folosi ca instrumente pentru a accelera de cercetare si pentru a reduce nevoia de mai multe laboratoare din intreaga lume pentru a dezvolta harti ale regiunilor acelasi lucru atunci cand vanatoare pentru gene diferite. Harti ar fi doar la fel de util in masura in care acestea au fost complete, si exhaustivitatea depins pentru schimbul de date primare si rapid. CEPH a fost format in 1984 de a crea o colaborare internationala pentru hartile legaturii genetice a omului chromosomes.3837 grupuri cautarea pentru gene diferite formate, de asemenea, colaborari internationale, menite sa accelereze schimbul de date si materiale. Aceasta etica internationale de partajare, cu toate acestea, a trebuit sa se lupte cu un set tot mai mare de echipament comercial care pareau de natura sa modifice normele care reglementeaza colaborarea in interiorul si dincolo de frontierele nationale.

Preocuparile comerciale

Inceput in 1992, un nou val de genomului centre de cercetare au inceput sa se contureze, numai acestea nu s-au format ca institutele non-profit, dar au fost sustinute de companii de pornire de capital de risc, oferte publice de valori, fonduri private sau corporate. Centre de cercetare existente genomului dezvoltat, de asemenea, legaturi cu industria. La mijlocul lunii-1992, J. Craig Venter a anuntat intentia sa de a forma Institutul de Cercetare genomice (TIGR). (Opera sa a constituit baza pentru cererea de brevet de tag-uri secventa exprimat, care este discutat de mai jos.) Acest nou institut non-profit, a fost atunci cea mai mare investitie privata, iar activitatea sa a fost legat prin intermediul unor acorduri privind drepturile de proprietate intelectuala intr-o mai mare unitate pentru-profit, Human Genome Sciences, Inc Human Genome Sciences, Inc, la randul sau, a anuntat un acord de 125 milioane dolari (59 milioane dolari in fata, restul conditionata de realizarea repere), cu Smith Kline-Beecham-mai 1993, si a fost William Haseltine selectat ca Chief Executive Officer. O alta societate, Incyte Pharmaceuticals, a inceput un program major in timpul etapelor EST 1992 si in 1993. Atat Incyte si Human Genome Sciences facute initial oferte publice de stoc la sfarsitul anului 1993. Mai multe firme particulare urmarite instrumentele de masura, inclusiv Genomyx (un spinoff de Genentech), Biosystems Aplicata (de acum achizitionate de Perkin Elmer-) si altele. Inca altele sunt programate pentru a localiza genele prin tehnici de cartografiere, cu un ochi spre descoperirea de droguri: de Colaborativ de Cercetare, Inc; Mercator Pharmaceuticals, Millennium Pharmaceuticals, Myriad Genetica si Therapeutics Sequana. Darwin moleculara Corp a fost format pentru a exploata de cartografiere si secventiere tehnici in combinatie cu tehnicile emergente de evolutia moleculara indreptate. The private for-profit investments considerably exceeded $100 million by the end of 1993, and this did not count genome research strategies being pursued by large pharmaceutical and other industrial firms.

These corporate funds were not attracted merely by hot science, but also by the prospects of diagnostic applications and more expeditious drug discovery. In every nation where the genome project was presented to its government, including the USSR, promoters pointed to the potential for genome research to create jobs and wealth through new technology. The true potential for wealth, however, lay not in the new technologies, but in applying them to practical uses. There would doubtless be a spate of new instruments and reagents that could be sold, but this would be a relatively small research market in comparison to medical diagnostics and smaller still in comparison to therapeutic pharmaceuticals, agriculture or environmental remediation. In the medical arena, the most compelling rationale for corporate investment was not in technologies being pursued, but in the terrain being mapped, that is, genes embedded in the human genome. Finding genes first promised a lead in using them to target drug development, using the genes themselves as therapeutic agents (gene therapy), controlling their expression, using the gene products as protein therapeutics, or using the protein products as targets to focus drug discovery by other means. Private investments presumed a means to stake claims on that territory. Those claims would necessarily change the complexion of research, altering the rules by which materials and data were exchanged. The claims being staked were in the form of patents or trade secrets.

Each national government had thus been encouraged a genome research program not only to expedite biomedical research, but also to promote national economic development. These goals could not both be pursued to their logical ends without conflict, as national economic development would by definition mean winning an international economic competition, which was not entirely compatible with unfettered international sharing of data, information and technology.

The seriousness of the conflict was brought to the surface by an international controversy provoked by a US patent application filed by NIH in June 1991. This application is discussed at greater length and with greater authority elsewhere in this issue, but several points should be made clear here. First, much of the public controversy was poorly framed in ethical terms. Sanctimonious claims were made about direct links between human genes and human dignity. DNA is a universal genetic code, and it will be difficult if not impossible to distinguish human genes from those derived from other organisms. This argument cannot be taken too far, as it is obvious that the human genome in aggregate contains the plans for a human instead of a monkey or nematode or yeast, but it is equally clear that very few, if any, genes will be exclusively human in origin. A classic 1975 paper by King and Wilson showed that the average protein sequence between humans and pygmy chimps differed by only 1%, and the difference at the DNA level was only slightly greater.3938 The obvious implication was that humans differed more in the timing and quantity of gene expression, than in genes as such.

It is far from clear what a proscription on patenting "human" genes would entail, how it could be made meaningful in the law and whether it would do any good. In most cases, patenting an animal gene and then slightly modifying it for another patent would cover the same material as a human gene. A simple genetic determinism would seem to lie at the root of this equation of DNA with dignity. The factors that distinguish humans from other organisms seem more likely to be nuances of gene expression, development and environmental response than the collection of genes in the human genome. The brain, for example, is an organ seemingly adapted to be able to change its structure and function in response to environmental stimuli, even more than other organs. No CD-ROM containing Lincoln's DNA sequence could tell us much we would care to know about why he became an historically important figure.

The NIH patent dispute did surface a true international policy dilemma nonetheless, but it was not in patenting policy per se but in conflicts between the goal of quickly constructing comprehensive maps and databases as a worldwide scientific effort and the goal of linking genome research to each nation's domestic economic development. It was not a simple conflict with data-sharing, since investigators in each company could release data as soon as patents were filed. Rather, it was the incentive for each nation to structure its science effort so as to secure its intellectual property rights before the others, just as each newly formed genome research company within those countries had to beat its competitors in order to have some intellectual property to protect. Data could be shared only after stakes were claimed, and this could theoretically provoke an international genome gold rush.

If one of the purposes of an international effort was to reduce the duplication of effort that necessarily follows from a purely competitive strategy, then this efficiency was at risk. Taken to an absurd extreme, each nation might choose to apply for patents to partial sequences of all human genes before making its data available to others. In this case, all nations would have to map the entire genome. This is clearly not a real threat, as filing patent applications frees investigators to publish sequence data, and the process of finding even partial sequences of all human genes will take years (but probably not decades). In theory, however, every nation would be aiming at the same goal, expending its resources to win the race, but only the winning efforts would secure the intellectual property rights. This is a recipe for inefficiency, a true multi-player prisoner's dilemma.

A final point about the NIH patent application is that the policy dilemma was sure to surface. If NIH had not filed a multi-gene patent application, private firms surely would have (and subsequently did). The terms of the debate might have been different, and it might have been long delayed and less conspicuous, as the patent application need not have been publicly known for some time, but the debate was nonetheless inevitable. Whether a quieter and later debate, or one with a different cast of characters, might have been better or worse is a matter about which we can surely speculate, but will never be certain.

One of the most interesting aspects of technology transfer related to the genome project is how the project is caught in changing rules. In the long list of citations to technical origins of the human genome project, some items have been patented and others not. To make this point starkly, we can consider what might have been different if Sanger or Maxam and Gilbert had patented the techniques for sequencing DNA itself. These two main techniques were surely patentable but were never patented. They are at least as central to research as the polymerase chain reaction (PCR), discovered at Cetus Corp. in 1983 and sold (for $300 million) to Hoffmann-La Roche in 1991. PCR was patented and then controlled through a complex set of relatively high-fee licenses for various applications and reagents. The Cohen-Boyer patent for recombinant DNA was a centrally important technique of molecular biology. It was patented, but then licensed for relatively low fees. Laboratory instruments, such as DNA sequenators and DNA synthesizers, were sold, with the price of the instrument and its reagents covering patent fees. These disparate ways of handling research methods and tools have clearly affected who could use them, perhaps also the pace of discovery and its costs. Yet, how and to what degree are matters for speculation and ideology more than empirical analysis.

It is far from clear what can explain differences in what was and was not patented between the 1970's and the 1990's -- aside from historical happenstance and the changing norms of biomedical research. It is evident that there is no analytical answer to: Is it good for science to patent discoveries? Or, is it good for the nation to patent research tools? Or even, is it good for technology transfer to patent discoveries? Indeed, it is easy to conceive of different answers with different sets of particulars. Analysis of factors that distinguish cases might well lead to more sophisticated, and more successful, national policies and international agreements governing intellectual property and the sharing of data, materials and technologies.

Those grounded in norms of the pharmaceutical industry often take the benefits of patenting as an article of faith -- as well they might because the entire industry rests on a foundation of patents. There is nonetheless a disturbing dearth of literature on the transaction costs of patenting or the untoward effects on the research enterprise of complex cross-licensing and constraints on sharing of data and materials -- especially in the domain of research tools. In contrast, those grounded in the ethos of science take the benefits of free exchange as an article of faith, but there is a dearth of data about therapeutic innovations that may have been lost for lack of private investment.

Historically, patent law has proven to be a flexible, powerful engine for innovation, but much debate about patent policy and technology transfer takes place in the absence of empirical data about outcomes, let alone analysis of long-term social impacts. The permissive interpretation of biotechnology patent law of the 1980's, combined with a series of "technology transfer" statutes and executive orders, make a volatile mix. These trends moved policy strongly toward heavier reliance on patents, but with little analysis of potential impact on the pace of discovery or international science. Where facts are sparse, ideology fills the void. Even a cursory inspection of technology transfer policies relating to genome research leads to one conclusion: All nations will be better off if efforts are made to resolve difficult issues by resort to carefully designed empirical research rather than contending ideologies.

Ia act de

* Dr. Cook-Deegan is the Director, Division of Biobehavioral Sciences and Mental Disorders, Institute of Medicine, National Academy of Sciences. He received his BA (Chemistry) from Harvard College and his MD from the University of Colorado. See also, his book, The Gene Wars: Science, Politics, and the Human Genome (1994).

1 George Gamow, Possible Relation between Deoxyribonucleic Acid and Protein Structures, 173 Nature 318 (1954). (I thank Maynard Olson for pointing out this reference.)

2 Frederick Sanger, The Croonian Lecture, 1975: Nucleotide Sequences in DNA, B191 Proc. Royal Soc. London 317 (1975); Frederick Sanger & Alan R. Coulson, Rapid Method for Determining Sequences in DNA by Primed Synthesis with DNA-Polymerase, 94 J. Molec. Biol. 441 (1975) and Frederick Sanger, S. Nilken & Alan R. Coulson, DNA Sequencing with Chain-Terminating Inhibitors, 74 Proc. Nat. Acad. Sciences (USA) 5463 (1977).

3 Allan M. Maxam & Walter Gilbert, A New Method for Sequencing DNA, 74 Proc. Nat. Acad. Sciences (USA) 560 (1977).

4 Lloyd M. Smith et al., Fluorescence Detection in Automated DNA Sequence Analysis, 321 Nature 674 (1986).

5 Temple F. Smith, The History of the Genetic Sequence Databases, 6 Genomics 701 (1990).

6 MJ Bishop & CJ Rawlings, Nucleic Acid and Protein Sequence Analysis: A Practical Approach (1987); Michael S. Waterman, Mathematical Methods for DNA Sequences (1989); Smith, supra note 5; and Michael S. Waterman, Genomic Sequence Databases, 6 Genomics 700 (1990).

7 Robert Sinsheimer, The Santa Cruz Workshop, May 1985, 5 Genomics 954 (1989).

8 Renato Dulbecco, A Turning Point in Cancer Research: Sequencing the Human Genome, 231 Science 1055 (1986) and Renato Dulbecco, A Turning Point in Cancer Research: Sequencing the Human Genome in Viruses and Human Cancer 1 (Alan R. Liss ed. 1987).

9 Charles DeLisi, The Human Genome Project, 76 Am. Scientist 488 (1988).

10 Women have an additional pair of X chromosomes, while men have an X and a Y.

11 David Botstein et al., Construction of a Genetic Linkage Map in Man Using Restriction Fragment Length Polymorphisms, 32 Am. J. Hum. Genetics 314 (1980).

12 Arlene R.Wyman & Ray L. White, A Highly Polymorphic Locus in Human DNA, 77 Proc. Nat. Acad. Sciences (USA) 6754 (1980).

13 JF Gusella et al., A Polymorphic DNA Marker Genetically Linked to Huntington's Disease, 306 Nature 234 (1983).

14 RG Snell et al., Relationship between Trinucleotide Repeat Expansion and Phenotypic Variation in Huntington's Disease, 4 Nat. Genet. 329 (1993).

15 Maynard V. Olson et al., Random-Clone Strategy for Genomic Restriction Mapping in Yeast, 83 Proc. Nat. Acad. Sciences (USA) 7826 (1986).

16 Alan Coulson et al., Toward a Physical Map of the Genome of the Nematode Caenorhabditis elegans, 83 Proc. Nat. Acad. Sciences (USA) 7821 (1986).

17 Sydney Brenner, Genetics of Behavior, 29 British Med. Bull. 269(1973).

18 John E. Sulston & H. Robert Horvitz, Post-Embryonic Cell Lineages of the Nematode Caenorhabditis elegans, 56 Dev. Biol. 110 (1977); John E. Sulston, Neuronal Cell Lineages in the Nematode Caenorhabditis elegans, 48 Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 443 (1983) and John E. Sulston et al., The Embryonic Cell Lineage of the Nematode Caenorhabditis elegans, 100 Dev. Biol. 64 (1983).

19 John G. White et al., The Structure of the Nervous System of the Nematode Caenorhabditis elegans, B314 Philos. Trans. Roy. Soc. London 1 (1986).

20 David T. Burke, Georges F. Carle & MV Olson, Cloning of Large Segments of of Exogenous DNA into Yeast Artificial-Chromosome Vectors, 236 Science 806 (1987).

21 National Research Council, Mapping and Sequencing the Human Genome (1988).

22 Health and Environmental Research Advisory Committee (US Dept.Energy), Report on the Human Genome Initiative (1987).

23 Office of Technology Assessment, Mapping Our Genes--Genome Projects: How Big? How Fast? (1988); reprinted Johns Hopkins University Press.

24 Subcomm. on Natural Resources, Agriculture Research, and Environment and Subcomm. on Science, Research, and Technology of House Comm. on Science, Space and Technology, Coordination of Genome Projects in Comm. Report on HR 4502 and S. 1966, the Biotechnology Competitiveness Act (Comm. Print 138, 1988).

25 Based on budget documents prepared for the House and Senate Appropriations Committees 1987-1993, and projections by the DOE and National Center for Human Genome Research.

As noted above, the first year's funding at DOE came from funds that Charles DeLisi reprogrammed from research budgets within the Department, and did not require congressional action. The first congressionally earmarked funding for both NIH and DOE came in fiscal year 1988.

26 Renato Dulbecco, The Italian Genome Program, 7 Genomics 294 (1990).

27 Alexander A. Bayev, The Human Genome, A General Overview (Genom Cheloveka, Obshchii Uzgliud) (Scientific Council, State Scientific-Technical Program "Human Genome" Moscow 1989); Alexander A. Bayev, The Human Genome Project in the USSR, 1 Biomed. Sci. 106 (1990).

28 John Alwen, United Kingdom Genome Mapping Project: Background, Development, Components, Coordination and Management, and International Links of the Project, 6 Genomics 386 (1990); Malcolm A. Ferguson-Smith, European Approach to the Human Gene Project, 5 FASEB J. 61 (1991); Diane J. McLaren, The Human Genome -- UK and International Research Initiatives in MRC Annual Report, April 1990-March 1991 44 (Med. Resh. Council, UK 1991) and MRC Annual Report, April 1990-March 1991 (Med. Resh. Council, UK 1991).

29 Commission of the European Communities, Proposal for a Council Decision Adopting a Specific Research Programme in the Field of Health: Predictive Medicine: Human Genome Analysis (1989-1991) (1988); Commission of the European Communities, Modified Proposal for a Council Decision, Adopting a Specific Research and Technological Development Programme in the Field of Health -- Human Genome Analysis (1990-1991) (1989); Academia Europaea, Research on the Human Genome in Europe and Its Relation to Activities Elsewhere in the World (1991) and Diane J. McLaren, Human Genome Research: A Review of European and International Contributions (Med. Resh. Council, UK 1991).

30 Yoji Ikawa, Human Genome Efforts in Japan, 5 FASEB J. 66 (1991).

31 Bertrand R. Jordan, The French Human Genome Program, 9 Genomics 562 (1991).

32 Advisory Committee on the Human Genome, A Genome Program in Canada (1992) (Summary of committee recommendations prepared for Canadian Cabinet by Charles Scriver) and David Spurgeon, Canada Commits Money for Human Genome Research, 357 Nature 428 (1992).

33 Academia Europaea and McLaren, supra note 29.

34 Jorge E. Allende, Background on the Human Genome Project (Red Latinoamericana de Ciencias Biologicas 1988); Jorge E.Allende, A View from the South, 5 FASEB J. 6 (1991).

35 Santiago Grisolia, UNESCO Program for the Human Genome Project, 9 Genomics 404 (1991).

36 Victor A. McKusick, The Human Genome Organization: History, Purposes, and Membership, 5 Genomics 385 (1989).

37 Jean Dausset et al., Centre d'Etude du Polymorphisme Humain (CEPH): Collaborative Genetic Mapping of the Human Genome, 6 Genomics 575 (1990).

38 Mary-Claire King & Allan C. Wilson, Evolution at Two Levels in Humans and Chimpanzees, 188 Science 107 (1975).